周閃閃 黃遠(yuǎn)龍 黃建忠 李善仁

（福建師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 工業(yè)微生物發(fā)酵技術(shù)國家地方聯(lián)合工程研究中心，福州 350117）

由于抗生素的濫用或過度使用，導(dǎo)致耐藥病原體不斷蔓延，嚴(yán)重威脅患者的健康與生命，因此尋找新型天然產(chǎn)物藥物迫在眉睫。近年來，隨著高通量基因測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步，越來越多的微生物基因組被測(cè)序，發(fā)現(xiàn)除了傳統(tǒng)藥物產(chǎn)生菌放線菌和真菌外，許多以前被忽視的微生物中也含有大量次級(jí)代謝產(chǎn)物生物合成基因簇，具有合成新型天然產(chǎn)物的潛力［1-3］。因此，在后抗生素時(shí)代，這些研究較少或尚未開發(fā)的微生物正成為新型藥物發(fā)現(xiàn)的重要來源。

溶桿菌是一類具有滑行運(yùn)動(dòng)的革蘭氏陰性細(xì)菌，對(duì)植物病原真菌、細(xì)菌、卵菌和線蟲等具有較強(qiáng)的拮抗作用，作為一種新型的生物防治資源而被廣泛研究［4］。溶桿菌以溶解其他微生物細(xì)胞而得名，除了能產(chǎn)生多種胞外水解酶外（如幾丁質(zhì)酶、β-1,3?葡聚糖酶、蛋白酶等），溶桿菌還能合成多種活性次級(jí)代謝產(chǎn)物，在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)和藥物開發(fā)中具有巨大的應(yīng)用潛力［5］。本文從溶桿菌屬細(xì)菌資源的多樣性、溶桿菌中次級(jí)代謝產(chǎn)物種類和應(yīng)用等方面進(jìn)行總結(jié)和展望，以期從自然環(huán)境中發(fā)現(xiàn)更多的溶桿菌資源，為發(fā)現(xiàn)更多具有新穎結(jié)構(gòu)和生物活性的天然產(chǎn)物藥物奠定研究基礎(chǔ)。

1 溶桿菌資源環(huán)境分布的多樣性

1978年，加拿大科學(xué)家Christensen和Cook在伯杰氏手冊(cè)中首次建立了一個(gè)新的屬溶桿菌屬（Lysobacter），根據(jù)模式菌株特征命名和描述了4個(gè)新種即抗生素溶桿菌（L. antibioticus）、變棕溶桿菌（L.brunescens）、產(chǎn)酶溶桿菌（L. enzymogenes）和膠狀溶桿菌（L. gummosus）以及1個(gè)亞種即產(chǎn)酶溶桿菌庫克亞種（L. enzymogenes subsp. cookii）。溶桿菌屬被放置在新的目溶桿菌目（Lysobacterales）新的科溶桿菌科（Lysobacteraceae）內(nèi)［4］。2015年，Naushad等［6］根據(jù)已鑒定的保守簽名插入/刪除（conserved signature inserts/deletions, CSIs）基因序列和系統(tǒng)發(fā)育分析，修改了溶桿菌目（Lysobacterales）和溶桿菌科（Lysobacteraceae）為黃單胞菌目（Xanthomonadales）和黃單胞菌科（Xanthomonadaceae），兩者是早期的同義詞。近年來溶桿菌新種不斷被發(fā)現(xiàn)，截至2023年6月，在原核生物標(biāo)準(zhǔn)命名列表網(wǎng)站（LPSN）中收錄的溶桿菌已達(dá)93種（https://www.bacterio.net/genus/lysobacter），顯示出溶桿菌屬細(xì)菌具有豐富的多樣性。

溶桿菌屬細(xì)菌在陸地土壤，特別在農(nóng)作物根際土壤中廣泛存在，大部分溶桿菌對(duì)植物病原菌具有廣譜的拮抗作用，表明溶桿菌在維持土壤生態(tài)平衡方面起重要作用［7］。在淡水、海水和南極洲海岸沉積物中也分離得到新的溶桿菌，表明溶桿菌對(duì)極端環(huán)境也具有較強(qiáng)的適應(yīng)能力［8-9］。在動(dòng)植物體中，如西紅柿莖［10］、海綿樣品［11］、南極洲企鵝羽毛［12］、大熊貓養(yǎng)殖圈舍［13］、太平洋對(duì)蝦腸道［14］、蟒蛇呼吸道［15］、人瞼板腺分泌物［16］、東方白鸛糞便［17］、牛糞堆積物［18］等樣品中也發(fā)現(xiàn)溶桿菌新種，表明溶桿菌在動(dòng)植物體中也有廣泛的存在。綜上可知，溶桿菌資源在自然界環(huán)境中廣泛分布，不僅在種屬上具有多樣性，對(duì)各種環(huán)境也有廣泛的適應(yīng)性。

2 溶桿菌中活性天然產(chǎn)物

溶桿菌產(chǎn)生的次級(jí)代謝產(chǎn)物主要有聚酮類、非核糖體肽類、聚酮-非核糖體肽雜合類和其他小分子等化合物，在化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制上獨(dú)具特色，在農(nóng)業(yè)和醫(yī)藥上顯示出極大的應(yīng)用價(jià)值。

2.1 聚酮類天然產(chǎn)物

溶桿菌中聚酮類天然產(chǎn)物相對(duì)較少，從蜥蜴表皮上分離的L. gummosus產(chǎn)生III型聚酮化合物2,4?二乙?；g苯三酚，具有抗細(xì)菌和真菌的活性，可以為蜥蜴皮膚提供保護(hù)屏障［19］。通過序列分析，溶桿菌基因組中含有聚酮合酶生物合成基因簇，但發(fā)現(xiàn)的聚酮化合物較少，可能與聚酮合酶基因簇在溶桿菌中沉默不表達(dá)有關(guān)［20］。因此，激活溶桿菌中沉默聚酮合酶基因簇的表達(dá)，有助于發(fā)現(xiàn)新型聚酮化合物。

2.2 非核糖體肽類天然產(chǎn)物

溶桿菌中次級(jí)代謝產(chǎn)物以非核糖體肽類為主，所以溶桿菌又被稱為“肽合成專家”［3］。目前從溶桿菌中發(fā)現(xiàn)的非核糖體肽類化合物有7個(gè)，包括3個(gè)八肽化合物plusbacins、tripropeptins和hypeptin；2個(gè)十一肽化合物lysobactin和WBP?29479A1；2個(gè)十二肽化合物WAP?8294A和lysocin（圖1）。溶桿菌來源的非核糖體肽類化合物具有結(jié)構(gòu)新和活性強(qiáng)的特點(diǎn)，對(duì)臨床耐藥細(xì)菌展示出良好的抗菌效果。

圖1 溶桿菌中非核糖體肽類化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig. 1 Chemical structures of nonribosomal peptides isolated from Lysobacter spp.

八肽化合物plusbacins是1991年從假單胞菌PB?6250（2016年被重新鑒定為溶桿菌）分離得到8個(gè)含有不同側(cè)鏈的環(huán)脂肽化合物，其中plusbacin A3活性最好，對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和耐萬古霉素腸球菌（VRE）最小抑菌濃度分別為0.78 μg/mL和3.13 μg/mL［21-22］。Tripropeptins是2001年從溶桿菌BMK333?48F3中分離得到6個(gè)環(huán)脂肽化合物，差別在于脂肪酰基側(cè)鏈不同，側(cè)鏈越長，抑菌活性越好［23］。Tripropeptins和plusbacins結(jié)構(gòu)相似，僅第2個(gè)組成氨基酸不同，其作用機(jī)制是通過與焦磷酸十一烯丙基酯形成復(fù)合物，阻斷細(xì)胞壁生物合成的脂質(zhì)循環(huán)，這不同于已知藥物如萬古霉素和達(dá)托霉素的作用機(jī)制［24］。Hypeptin是2021年從溶桿菌K5869中分離得到一個(gè)環(huán)八肽化合物，和其他環(huán)肽相比沒有脂肪酰基側(cè)鏈，對(duì)MRSA最小抑菌濃度為0.25 μg/mL，其抗菌機(jī)制是通過與多個(gè)十一異戊二烯基磷酸的生物合成中間體形成2∶1復(fù)合物，阻止細(xì)菌細(xì)胞壁的生物合成［25］。

十一肽化合物lysobactin是1988年從溶桿菌ATCC53042分離得到的活性環(huán)肽，沒有脂肪?；鶄?cè)鏈，對(duì)MRSA和VRE最小抑菌濃度分別為0.39 μg/mL和0.78 μg/mL，比萬古霉素分別低2倍和50倍，主要抑制細(xì)菌肽聚糖合成，lysobactin與肽聚糖合成前體脂質(zhì)II形成1∶1復(fù)合物，這與其他環(huán)肽的作用機(jī)制也不同［26］。最新研究發(fā)現(xiàn)lysobactin對(duì)膿腫分枝桿菌（Mycobacterium abscessus）具有良好的抗菌活性，在抗結(jié)核病方面具有應(yīng)用潛力［27］。WBP?29479A1是2019年通過基因組挖掘的方法從抗生素溶桿菌ATCC29479中發(fā)現(xiàn)的環(huán)脂肽化合物，其結(jié)構(gòu)含有11個(gè)氨基酸，其中6個(gè)為非蛋白氨基酸，WBP?29479A1對(duì)不同MRSA最小抑菌濃度范圍在0.25-2 μg/mL之間，作用機(jī)制與WAP?8294A相似［28］。

十二肽化合物WAP?8294A是1997年從溶桿菌WAP?8294 中分離得到的一組環(huán)脂肽化合物，其中WAP?8294A2對(duì)MRSA最小抑菌濃度為0.78 μg/mL，其通過選擇性作用在細(xì)菌細(xì)胞質(zhì)膜中甲萘醌靶點(diǎn)上，干擾細(xì)菌呼吸鏈而殺菌。WAP?8294A2已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，目前正作為新的化學(xué)實(shí)體，用于治療皮膚感染、肺炎、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎和骨髓炎等［5,29］。Lysocin是2015年從溶桿菌RH2180?5中分離得到的環(huán)脂肽化合物，lysocin E對(duì)MRSA最小抑菌濃度為4 μg/mL［30］。Lysocin E對(duì)結(jié)核分枝桿菌也具有很好的體外活性，主要與甲萘醌結(jié)合，通過膜破壞和呼吸抑制等協(xié)同作用，可以在較短的時(shí)間內(nèi)治愈耐藥性和潛伏期的結(jié)核?。?1］。由于lysocin、WAP?8294A和WBP?29479A1在結(jié)構(gòu)上具有相似的氨基酸組成，都是甲萘醌結(jié)合抗生素，毒副作用低，是具有臨床開發(fā)前景的非核糖體抗菌肽。

2.3 聚酮-非核糖體肽雜合天然產(chǎn)物

從溶桿菌中發(fā)現(xiàn)的聚酮-非核糖體肽雜合化合物主要有熱穩(wěn)定抗真菌因子（heat stable antifungal factor, HSAF）、cephabacin和lysohexaenetides等3種（圖2）。HSAF最初是從產(chǎn)酶溶桿菌C3中分離得到一類十七元環(huán)內(nèi)酰胺化合物，其生物合成由一個(gè)模塊的I型PKS重復(fù)使用合成2條獨(dú)立的聚酮鏈，在NRPS催化下與1分子鳥氨酸縮合形成含有特特拉姆酸單元的碳骨架，在4個(gè)氧化酶（OX1-OX4）的催化下合成三元環(huán)化合物，是一種獨(dú)特的PKS?NRPS生物合成途徑［32］。HSAF對(duì)植物病原真菌和卵菌具有廣譜抗菌活性，其作用機(jī)制是通過干擾真菌鞘脂的合成而抑制絲狀真菌的生長［33］；在白色念珠菌中通過誘導(dǎo)產(chǎn)生活性氧而引起細(xì)胞凋亡［34］。HSAF生物合成基因簇中含有多個(gè)氧化酶基因，除了HSAF外，還產(chǎn)生一系列具有不同環(huán)系的衍生物，如lysobacterene、lysobacteramide、alteramide等化合物，也具有抗真菌活性和細(xì)胞毒效應(yīng)［5］。HASF及其衍生物因具有新穎的結(jié)構(gòu)、獨(dú)特的作用機(jī)制、對(duì)環(huán)境友好等特點(diǎn)，在農(nóng)作物病害生物防治中已有廣泛應(yīng)用。

Cephabacin是從溶桿菌YK90中分離得到的頭孢烯β-內(nèi)酰胺類化合物，其結(jié)構(gòu)由1個(gè)頭孢烯環(huán)、1個(gè)乙酸和4個(gè)氨基酸（Arg?Ala?Ala?Ala）組成，通過抑制肽聚糖的合成來破壞細(xì)胞壁從而發(fā)揮抑菌作用。Cephabacin生物合成基因簇中包含2個(gè)NRPS基因，1個(gè)NRPS?PKS基因和頭孢烯合成相關(guān)的基因，其生物合成途徑已基本闡明［35］。

在鏈霉菌中通過異源表達(dá)溶桿菌DSM3655中一個(gè)PKS?NRPS基因簇分離得到的線性脂肽化合物lysohexaenetides，其中l(wèi)ysohexaenetide A由一個(gè)不飽和聚酮鏈和4個(gè)氨基酸（Ser?His?Gly?Val）組成，不飽和聚酮鏈由單模塊的I 型PKS通過6次迭代催化合成，4個(gè)氨基酸由NRPS負(fù)責(zé)加載合成；lysohexaenetide B中僅含有兩個(gè)氨基酸殘基（Ser?His），推測(cè)可能是lysohexaenetide A的水解產(chǎn)物或者在生物合成中提前釋放的中間產(chǎn)物。在生物活性上，lysohexaenetides沒有明顯的抗菌活性和細(xì)胞毒效應(yīng)，其生物學(xué)功能有待于進(jìn)一步研究［36］。

2.4 其他天然產(chǎn)物

溶桿菌中除了由PKS和NRPS生物合成途徑合成的天然產(chǎn)物外，還發(fā)現(xiàn)一些其他類型的活性天然產(chǎn)物（圖3）。從溶桿菌YK422中分離得到抗細(xì)菌化合物lactivicin，結(jié)構(gòu)中不含有β-內(nèi)酰胺環(huán)，但卻與β-內(nèi)酰胺類抗生素作用機(jī)制相同［37］。從辣椒溶桿菌AZ78中分離得到二酮哌嗪類化合物，具有抗細(xì)菌活性［38］。從抗生素溶桿菌OH13中分離得到吩嗪類化合物mycin，具有廣譜的抗細(xì)菌和抗真菌活性［39］。從抗生素溶桿菌OH13中還分離得到抗真菌化合物對(duì)氨基苯甲酸（pABA），在病原真菌的生物防治中具有較大的應(yīng)用前景［40］。在產(chǎn)酶溶桿菌OH11中通過強(qiáng)啟動(dòng)子置換激活沉默的NRPS基因簇表達(dá)，得到pyrrolopyrazines化合物［41］。在產(chǎn)酶溶桿菌OH11中通過基因組挖掘發(fā)現(xiàn)溶桿菌中第一個(gè)鐵載體化合物lysochelin，在鐵平衡和細(xì)胞信號(hào)方面發(fā)揮重要功能［42］。分析溶桿菌基因組序列發(fā)現(xiàn)，溶桿菌中還有如細(xì)菌素、二肽和核糖體肽類等次級(jí)代謝產(chǎn)物的生物合成基因簇，但目前尚未見有相關(guān)化合物的報(bào)道，表明溶桿菌中還有其他類型的天然產(chǎn)物尚待發(fā)現(xiàn)。

3 溶桿菌及其天然產(chǎn)物的應(yīng)用

現(xiàn)代農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中越來越重視生物防治，利用有益微生物及其代謝產(chǎn)物來防治農(nóng)作物病害，與化學(xué)防治相比，其最大的優(yōu)點(diǎn)是對(duì)人畜安全和對(duì)環(huán)境友好。常見的生防細(xì)菌如芽孢桿菌和假單胞菌，已廣泛應(yīng)用于農(nóng)業(yè)病蟲害控制［43］。溶桿菌是新型的生防細(xì)菌，與黏細(xì)菌相似，通過群體捕食的方式對(duì)其他細(xì)菌和真菌進(jìn)行捕食以獲取營養(yǎng)［44］。溶桿菌生防機(jī)理主要有定殖作用、抗生作用、產(chǎn)生生物表面活性物質(zhì)和誘導(dǎo)寄主抗病性等［45-47］。研究發(fā)現(xiàn)，在產(chǎn)酶溶桿菌OH11中，利用非接觸的“長武器”（如擴(kuò)散型抗真菌物質(zhì)HSAF或水解酶）和通過接觸的“短武器”（如四型和六型分泌系統(tǒng)）協(xié)同工作來拮抗病原菌，表明溶桿菌具有多層次的生防機(jī)制［48-50］。

3.1 抗病原真菌

溶桿菌屬細(xì)菌是一種有效的抗植物病原真菌生物防治劑，例如產(chǎn)酶溶桿菌C3［51］、產(chǎn)酶溶桿菌3.1T8［52］、產(chǎn)酶溶桿菌OH11［53］、辣椒溶桿菌AZ78［54］、抗生素溶桿菌OH13［40］、抗生素溶桿菌HS124［55］等對(duì)各種病原真菌具有廣譜的拮抗作用。產(chǎn)酶溶桿菌C3對(duì)病原真菌如小麥根腐病菌（Bipolaris sorokiniana）、大豆灰斑?。–ercospora sojina）、大豆斑枯?。⊿eptoria glycines）、北美大豆猝死綜合癥病菌（Fusarium virguliforme）、禾谷鐮孢菌（F.graminearum）、水稻紋枯病菌（Rhizoctonia solani）、油菜菌核病菌（Sclerotinia sclerotiorum）、芝麻莖點(diǎn)枯病菌（Macrophomina phaseolina）和卵菌如蘆薈根腐病菌（Pythium ultimum）、大豆根腐病菌（Phytophthora sojae）等均有防治作用，主要通過溶桿菌分泌的水解酶和次級(jí)代謝產(chǎn)物HSAF等發(fā)揮抑菌作用［56-57］。產(chǎn)酶溶桿菌OH11對(duì)卵菌如大豆根腐病菌（P.sojae）、辣椒疫霉菌（P. capsici）、馬鈴薯晚疫病菌（P.infestans）等也具有很好的拮抗活性，通過抑制病原菌菌絲生長、消化子囊、抑制子囊發(fā)芽和激發(fā)植物免疫反應(yīng)來保護(hù)植物免受病原體侵染［47］。溶桿菌作為生防制劑使用，不僅達(dá)到綠色防治病蟲害的作用，還能減少化學(xué)農(nóng)藥的使用，使農(nóng)業(yè)生產(chǎn)可持續(xù)發(fā)展。

產(chǎn)酶溶桿菌中次級(jí)代謝產(chǎn)物HSAF和alteramide B等衍生物，除了能抑制絲狀真菌生長外，對(duì)白色念珠菌也有很好的拮抗活性，主要通過誘導(dǎo)產(chǎn)生活性氧引起細(xì)胞凋亡［34,58］。由于HSAF及其衍生物具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制，不同于已知的抗真菌藥物，對(duì)植物和哺乳動(dòng)物安全，因此在開發(fā)新型抗真菌藥物方面具有應(yīng)用潛力。

3.2 抗病原細(xì)菌

病原細(xì)菌是引起植物病害的重要病原生物，是農(nóng)作物中較難防治的一類病害。產(chǎn)酶溶桿菌C3對(duì)植物病原細(xì)菌如番茄潰瘍病菌（Clavibacter michiganensis）具有抑菌活性［56］?？股厝軛U菌13?6對(duì)水稻條斑病菌（X. oryzae pv. oryzicola）、青枯病菌（Ralstonia solanacearum）、胡蘿卜軟腐果膠桿菌（Pectobacterium carotovorum）、煙草野火病菌（Pseudomonas syringae pv. tabaci）等具有抑菌活性［59］?？股厝軛U菌OH13產(chǎn)生的對(duì)氨基苯甲酸對(duì)大豆斑疹病菌（X. axonopodis pv. glycines）具有抑菌活性，主要通過改變外膜的完整性來抑制病原菌生長［60］。

從溶桿菌中發(fā)現(xiàn)的非核糖體肽類化合物如plusbacins、tripropeptins、hypeptin、lysobactin、WBP?29479A1、WAP?8294A和lysocin等對(duì)臨床耐藥細(xì)菌MRSA具有良好的抗菌活性，使溶桿菌的應(yīng)用范圍從生物防治延伸到生物醫(yī)藥領(lǐng)域［3,5］。溶桿菌產(chǎn)生的WAP?8294A2（lotilibcin）在MRSA感染的小鼠體內(nèi)比萬古霉素的殺菌效果高14倍，目前正作為新的化學(xué)實(shí)體用于臨床治療［5］。除此之外，溶桿菌中l(wèi)ysobactin、lysocin E等對(duì)結(jié)核分枝桿菌也具有顯著的抗菌活性，可以開發(fā)抗結(jié)核先導(dǎo)化合物［27,31］。

3.3 抗線蟲

植物線蟲是導(dǎo)致植物病害的四大病原之一，危害幾乎所有的糧食和經(jīng)濟(jì)作物。產(chǎn)酶溶桿菌C3對(duì)秀麗隱桿線蟲（Caenorhabditis elegans）、甜菜胞囊線蟲（Heterodera schachtii）、爪哇根結(jié)線蟲（Meloidogyne javanica）、穿刺根腐線蟲（Pratylenchus penetrans）和草莓芽葉線蟲（Aphelenchoides fragariae）等線蟲卵的孵化具有抑制作用，可能是因?yàn)槿軛U菌分泌的幾丁質(zhì)酶水解卵殼中幾丁質(zhì)層，破壞線蟲卵的完整性［61］?？股厝軛U菌HS124可以產(chǎn)生胞外水解酶和4?羥基苯乙酸，對(duì)南方根結(jié)線蟲（M. incognita）卵的孵化具有抑制作用，對(duì) J2期線蟲具有致死作用，在田間實(shí)驗(yàn)中有較好的防治效果，可進(jìn)一步開發(fā)根結(jié)線蟲的生物防治劑［62］。辣椒溶桿菌YS1215對(duì)南方根結(jié)線蟲具有生物防治作用，通過柱層析法從其發(fā)酵液中鑒定出活性物質(zhì)為乳酸，可以作為化學(xué)殺蟲劑的替代品來防治根結(jié)線蟲［63］。產(chǎn)酶溶桿菌B25對(duì)番茄植物南方根結(jié)線蟲和爪哇根結(jié)線蟲（M.javanica），顯示出50%-95%的抑制活性和化學(xué)防治劑作用相當(dāng)，是開發(fā)可持續(xù)殺線蟲產(chǎn)品的良好候選者［64］。

4 總結(jié)與展望

溶桿菌在陸生、水生和動(dòng)植物體環(huán)境中廣泛分布，表明溶桿菌具有強(qiáng)大環(huán)境適應(yīng)能力。溶桿菌作為其他微生物的“捕食者”，在土壤微生物生態(tài)系統(tǒng)平衡中發(fā)揮重要作用。相對(duì)于研究較多的芽孢桿菌和假單胞菌等生防細(xì)菌，溶桿菌是一類尚未完全開發(fā)的生防細(xì)菌。雖然溶桿菌屬新種不斷被發(fā)現(xiàn)，但自然界中還存在豐富的溶桿菌資源尚待開發(fā)和利用。

溶桿菌中活性天然產(chǎn)物種類主要有聚酮類、非核糖體肽類、聚酮-非核糖體肽雜合類以及其他活性小分子化合物，具有化學(xué)結(jié)構(gòu)多樣、生物活性顯著和作用機(jī)制新穎等特點(diǎn)，在藥物開發(fā)方面具有巨大的潛力。抗真菌代謝產(chǎn)物以HSAF及其衍生物為主，具有活性強(qiáng)、抗菌譜廣、穩(wěn)定性好等優(yōu)點(diǎn)，在農(nóng)作物真菌病害防治上具有較好的應(yīng)用效果，是化學(xué)農(nóng)藥的良好替代品；抗細(xì)菌代謝產(chǎn)物以非核糖體肽類為主，在氨基酸組成上具有豐富的多樣性，不僅對(duì)植物病原細(xì)菌有拮抗作用，對(duì)臨床耐藥細(xì)菌MRSA和結(jié)核分枝桿菌等均具有顯著的抗菌活性，因此在生防制劑和抗耐藥細(xì)菌藥物等方面有良好的開發(fā)前景。

雖然溶桿菌及其天然產(chǎn)物研究取得了一定成果，但同時(shí)也存在一些問題：一是溶桿菌中發(fā)現(xiàn)的化合物數(shù)量還不夠多，大量新化合物尚待發(fā)掘。后續(xù)研究一方面可以擴(kuò)大溶桿菌資源篩選范圍，分離更多溶桿菌，通過構(gòu)建溶桿菌資源庫，系統(tǒng)篩選和分離溶桿菌中的活性天然產(chǎn)物；另一方面可以利用基因組挖掘技術(shù)從現(xiàn)有的溶桿菌資源中挖掘天然產(chǎn)物的合成潛力，例如激活溶桿菌中沉默基因簇表達(dá)發(fā)現(xiàn)新的天然產(chǎn)物；二是溶桿菌中活性化合物產(chǎn)量低，限制了其大量生產(chǎn)和應(yīng)用。后續(xù)研究中一方面可以通過對(duì)野生型溶桿菌進(jìn)行遺傳改造或發(fā)酵工藝改進(jìn)，提高活性化合物的產(chǎn)量；另一方面可以通過基因簇異源表達(dá)，在遺傳背景清楚的底盤宿主中優(yōu)化表達(dá)，提高目標(biāo)化合物產(chǎn)量，深入研究其生物合成、作用機(jī)制以及進(jìn)一步運(yùn)用合成生物學(xué)改造代謝途徑，實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

綜上所述，溶桿菌資源在自然界廣泛分布，具有豐富的多樣性，在維持土壤生態(tài)平衡中發(fā)揮重要作用。溶桿菌是新型生防細(xì)菌，也是新型抗生素發(fā)現(xiàn)的重要來源，在農(nóng)業(yè)和醫(yī)藥上具有巨大的應(yīng)用潛力。隨著人們對(duì)溶桿菌資源及其天然產(chǎn)物研究的不斷深入，相信會(huì)有更多、活性更強(qiáng)的天然產(chǎn)物被發(fā)現(xiàn)，為生物防治和生物醫(yī)藥的發(fā)展提供豐富的先導(dǎo)化合物。