曹雪艷 李 強(qiáng) 何瑾瑜 楊躍青 葉苗青 薛敬東 李粉萍

1.陜西省中醫(yī)醫(yī)院肝病科 (陜西 西安,710000) 2.西安市中醫(yī)醫(yī)院急診科

肝性腦病(HE),原稱(chēng)肝昏迷,是由于代謝和中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙引起的肝功能衰竭或門(mén)脈血管分流綜合征[1],是終末期肝病的一種嚴(yán)重并發(fā)癥,其臨床表現(xiàn)包括性格改變、行為改變、震顫、意識(shí)障礙、昏迷,甚至死亡[2]。大多數(shù)肝硬化患者出現(xiàn)一定程度的MGE,在整個(gè)肝硬化過(guò)程中肝性腦病的發(fā)生率為30%～84%。近年來(lái),中國(guó)科學(xué)家對(duì)HE的動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了多中心合作研究[3]。大約40%的住院患者發(fā)展為HE,其中30%～45%的病因?yàn)楦斡不?10%～50%的病因?yàn)楦蝺?nèi)靜脈循環(huán)門(mén)靜脈分流術(shù)(TIPS)。目前對(duì)肝性腦病的研究多數(shù)為多種因素的復(fù)雜組合,病因復(fù)雜,但最廣為人知的致病機(jī)制是氨中毒理論。肝臟相互作用、相互限制以及對(duì)腸外微生物的更好理解為 HE的概念提出了新的方向[4,5]。血氨升高是一種典型的重要病理狀態(tài),是中樞內(nèi)源性介質(zhì),血氨的產(chǎn)生、代謝、轉(zhuǎn)化和清除與微生物密切相關(guān),任何作用于腸道菌群靶點(diǎn)的療效都是令人很滿意的[6]。本研究探討自擬通腑醒腦開(kāi)竅方中藥直腸滴入治療肝性腦病的療效及對(duì)炎癥因子、預(yù)后的影響,報(bào)道如下:

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究全部病例均為陜西省中醫(yī)醫(yī)院肝病科2019年1月至2020年1月符合肝性腦病診斷標(biāo)準(zhǔn)的住院患者80例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將80例患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組,每組各40例。兩組基線資料均衡可比(P>0.05),見(jiàn)表1。本研究獲陜西省中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)(2020)倫審意見(jiàn)第(82)號(hào),患者及家屬知情同意。兩組患者的一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)《2018年肝硬化肝性腦病診療指南》[1]中HE的診斷標(biāo)準(zhǔn):患者在失代償期肝硬化基礎(chǔ)上,由于各種誘因?qū)е禄颊叱霈F(xiàn)精神行為異常、撲擊樣震顫甚至昏睡昏迷等神經(jīng)精神癥狀及體征,血氨升高或有神經(jīng)心理學(xué)、神經(jīng)生理學(xué)異常。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)《2018年肝硬化肝性腦病診療指南》[1]中HE診斷標(biāo)準(zhǔn);②West-Haven分級(jí)為1、2、3級(jí);③中醫(yī)辨證屬于痰熱內(nèi)擾型;④患者近期未服用益生菌、抗生素等可能影響本研究結(jié)果藥物;⑤18歲≤年齡≤75歲;⑥患者自愿簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):West-Haven分級(jí)Ⅳ級(jí)、18歲以下及75歲以上、妊娠期或哺乳期、近期服用鎮(zhèn)靜劑者、酒精中毒者、服用降血氨藥物者、嚴(yán)重心肺功能不全者、精神病患者、惡性腫瘤者、對(duì)本研究使用藥物過(guò)敏者及灌腸禁忌證者。

1.4 研究方法 對(duì)照組患者采用西醫(yī)常規(guī)治療,按照《2018年肝硬化肝性腦病診療指南》[1]治療原則規(guī)范應(yīng)用,給予消除誘因、給予支鏈氨基酸及保肝降酶、抗感染、對(duì)癥等基礎(chǔ)治療,同時(shí)給予門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸注射液20 g,靜滴,每日1次(武漢啟瑞藥業(yè)有效公司,規(guī)格:2.5 g,批號(hào):F210705),乳果糖口服液15 ml,每日3次,口服(北京韓美藥業(yè)有效公司,規(guī)格:100 ml,批號(hào):21110028)。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予通腑醒腦開(kāi)竅方中藥直腸400 ml滴入,保留灌腸,每天1次,以每天2～3次軟便為宜,以清熱化痰、醒腦開(kāi)竅,具體處方如:大黃、烏梅各30 g,梔子、石菖蒲、冰片、郁金各20 g,黃連10 g,中藥灌腸湯劑均由陜西省中醫(yī)醫(yī)院藥劑科制作提供。兩組均以14 d為一療程。

1.5 觀察項(xiàng)目

1.5.1 治療前后的療效評(píng)價(jià) 根據(jù)《中藥新藥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》制定[7]:治療有效率包括顯效、有效、無(wú)效3個(gè)等級(jí),患者HE癥狀消失或明顯改善,神志恢復(fù)或接近發(fā)病前水平,語(yǔ)言無(wú)障礙,撲翼樣震顫?rùn)z查呈現(xiàn)陰性,臨床疾病分級(jí)下降達(dá)到或超過(guò)2級(jí),評(píng)定為顯效;患者HE臨床癥狀好轉(zhuǎn),神志、語(yǔ)言能力有所恢復(fù),臨床疾病分級(jí)下降1級(jí),評(píng)定為有效;患者HE臨床癥狀、神志、語(yǔ)言能力、臨床疾病分級(jí)等無(wú)改善,評(píng)定為無(wú)效。治療總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.5.2 神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn) 具體如下[8]:NCT-A時(shí)間測(cè)定:將數(shù)字1～25隨機(jī)按從小到大大的順序連接起來(lái),記錄完成時(shí)間。DST則是在表格中選擇按照1～9數(shù)字相對(duì)應(yīng)的符號(hào),計(jì)算90分鐘內(nèi)患者完成時(shí)間。比較2組治療前后數(shù)字連接試驗(yàn)完成時(shí)間(NCT-A)、數(shù)字符號(hào)試驗(yàn)評(píng)分(DST)。

1.5.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 比較兩組患者治療前后的炎癥因子水平(LPS、TNF-α、IL-6);比較兩組患者治療前后肝功能(TBil、ALT、AST);比較兩組患者治療前后血氨水平。血樣采集方法及血清制備方法:分別于治療前后進(jìn)行空腹血樣采集(2 ml),離心(3 000 r/min,10 min)后分離血清;采用酶聯(lián)免疫法(ELISA)檢測(cè)LPS、TNF-α、IL-6水平;采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)肝功能指標(biāo):ALT、AST、TBil水平;采用離子交換法檢測(cè)血氨水平。

1.5.4 兩組患者平均清醒時(shí)間 計(jì)時(shí)每個(gè)患者清醒時(shí)間,以小時(shí)時(shí)間單位,計(jì)算每組患者平均清醒時(shí)間。

1.5.5 終末期肝病MELD評(píng)分及隨訪48周復(fù)發(fā)率 MELD評(píng)分方法:MELD=3.78*Ln(總膽紅素)+11.2*Ln(INR)+9.57*Ln(血肌酐)+6.43*(膽汁性或酒精性0,其他1)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后療效比較 見(jiàn)表2。

表2 兩組患者療效比較 (例,%)

2.2 兩組患者治療后平均清醒時(shí)間比較 見(jiàn)表3。

表3 兩組患者平均清醒時(shí)間 (h)

2.3 兩組患者治療前后血氨水平、NCT-A完成時(shí)間、DST評(píng)分比較 見(jiàn)表4。

表4 兩組患者血氨水平、NCT完成時(shí)間、DST 評(píng)分比較

2.4 兩組患者治療前后肝功能比較 見(jiàn)表5。

表5 兩組患者肝功能比較

2.5 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較 見(jiàn)表6。

表6 兩組患者炎癥因子比較

2.6 兩組患者治療前后終末期肝病MELD評(píng)分及48周復(fù)發(fā)率比較 見(jiàn)表7。

表7 兩組患者治療前后終末期肝病MELD評(píng)分及48周復(fù)發(fā)率比較

3 討論

肝性腦病是各種肝病的危重疑難并發(fā)癥,是各種肝病的致死原因之一。結(jié)果包括3個(gè)主要環(huán)節(jié):①存在肝功能不全或門(mén)靜脈分流的病理征象;②產(chǎn)生循環(huán)毒素和炎癥介質(zhì);③破壞血腦屏障的循環(huán)毒素和炎癥介質(zhì),不同程度的腦功能受損[8]。曹芳等[9]提出,高血氨引發(fā)許多炎癥因子的釋放,導(dǎo)致微循環(huán)障礙的發(fā)展和疾病的惡化。因此,肝性腦病的治療應(yīng)以減少炎癥因子為目標(biāo),同時(shí)降低血氨水平。近年來(lái),一些研究人員發(fā)現(xiàn)腸道菌群在許多肝病的致病因素中起著重要作用,它能誘導(dǎo)脂肪肝、炎癥和纖維化、肝性腦病和癌癥。

肝性腦病屬中醫(yī)“神昏、癲狂”等范疇,其發(fā)病機(jī)制為氣滯、濕熱、痰瘀使腑氣不通、上犯凊竅或蒙蔽腦竅,病位在肝、大腸、腦[10],《素問(wèn)·五臟別論》中提出肝屬五臟,藏精氣而不泄,故滿而不能實(shí),肝主疏泄,喜條達(dá),調(diào)暢氣機(jī),助脾胃大腸升清降濁,辨別清濁,在《素問(wèn)·靈蘭秘典論》中,“大腸者,傳道之官,變化出焉”,大腸屬于六腑。當(dāng)平衡失衡,濁氣無(wú)法化解時(shí),濁氣進(jìn)入元神之府,引起頭暈?zāi)垦！l(fā)狂?！鹅`樞·經(jīng)筋》提到手陽(yáng)明大腸經(jīng)之筋絡(luò)頭,可見(jiàn)大腸經(jīng)可治頭部疾病,肝經(jīng)上行巔頂入腦,這表明肝與腦和大腸聯(lián)系緊密。同時(shí),肝臟與腸道在功能和結(jié)構(gòu)上密切相關(guān),在病理生理學(xué)上稱(chēng)為“腸-肝軸”[6]。綜上,肝脾失常,大腸傳導(dǎo)功能失調(diào),毒邪壅滯大腸,則腑氣不通,濁氣邪毒上犯于腦,誘發(fā)神志改變,形成肝-腸-腦軸理論學(xué)說(shuō),這一學(xué)說(shuō)為臨床應(yīng)用微生態(tài)制劑治療HE提供了理論基礎(chǔ)。故急則治標(biāo),采用醒腦開(kāi)竅法進(jìn)行治療。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為肝性腦病的病理生理基礎(chǔ)是來(lái)自腸道的許多毒性代謝物未被肝臟解毒和清除,經(jīng)側(cè)支循環(huán)進(jìn)入體循環(huán),透過(guò)血腦屏障引起大腦功能紊亂而致病,即所謂的“氨中毒學(xué)說(shuō)、炎癥介質(zhì)學(xué)說(shuō)及其他毒性物質(zhì)學(xué)說(shuō)”,其實(shí)與中醫(yī)“腑氣不通、濁邪上攻,神明被侵?jǐn)_”相一致,目前,西醫(yī)中的清氨導(dǎo)泄治療似乎是中醫(yī)通腑醒腦開(kāi)竅法。現(xiàn)代研究表明,通腑開(kāi)竅法可醒腦,排除體內(nèi)毒素,具有消炎抗菌作用[10,11]。我科選取自擬方中大黃清熱解毒、涼血止血、利膽退黃、活血化瘀,現(xiàn)代藥理表明大黃具有致瀉治療便秘、調(diào)節(jié)免疫等[12]。大黃具有以下特異性抗感染作用:誘導(dǎo)腹瀉、治療便秘和調(diào)節(jié)免疫。原理是顯著抑制細(xì)菌DNA和RNA合成,阻斷細(xì)菌生長(zhǎng)和生長(zhǎng)所需的蛋白質(zhì)合成,并具有抗菌和抗感染作用[13]。黃煜等[14]驗(yàn)證了大黃類(lèi)可起到通腑醒腦之功,有效降低血氨水平,改善患者神志狀態(tài),具有良好的臨床療效。梔子花具有瀉火、鎮(zhèn)靜、散熱利尿、涼血解毒的作用?，F(xiàn)代藥理學(xué)表明,梔子花通過(guò)抑制炎癥通路和氧化應(yīng)激具有神經(jīng)保護(hù)作用。能夠抑制自由基在肝臟的生成,改善自由基的代謝清除率,抑制炎癥因子的釋放,促進(jìn)膽汁的分泌和排泄,減少膽酸鹽蓄積,改善肝細(xì)胞變性、壞死,起到保肝利膽的作用[15]。石菖蒲開(kāi)竅寧神、醒神益智、化濕祛痰,常用于癲癇、痰厥、熱病神昏等癥。近年來(lái)大量研究表明,石菖蒲通過(guò)減少炎癥因子TNF-α和IL-1β表達(dá)、抑制海馬區(qū)小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化起到抗炎作用,通過(guò)調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中介導(dǎo)抑制性突觸傳遞的神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸起到鎮(zhèn)靜作用[16]。冰片開(kāi)竅醒神、清熱止痛、生肌之效?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明冰片有抗炎鎮(zhèn)痛、抗菌、保護(hù)大腦、應(yīng)用雙向調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)既起到鎮(zhèn)靜抗驚厥又有醒腦的作用[17]。石菖蒲與冰片共起醒腦開(kāi)竅作用。郁金具有涼血止血、活血行氣、利膽退黃、清心除煩?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究充分證實(shí)郁金不僅可以促進(jìn)排泄捉進(jìn)膽汁分泌肩助于肝臟損傷的恢復(fù),還有助于抗輻射、抗真菌、抗腫瘤等。烏梅味酸可酸化腸道,同時(shí)起消食促進(jìn)大便排出,開(kāi)通腑氣,西醫(yī)藥研究表明烏梅可顯著抑制Th2細(xì)胞因子和TNF-α蛋白水平的升高,有效抑制嗜酸性粒細(xì)胞增多,發(fā)揮抗炎作用[18]。黃連具有清熱瀉火解毒,現(xiàn)代研究提出黃連具有較廣的抗菌譜作用,抗炎、抗氧化,通過(guò)對(duì)病毒RNA聚合酶活性的抑制作用而達(dá)到抗菌的治療作用。諸藥合用應(yīng)用通腑醒腦開(kāi)竅治療肝性腦病,它的作用機(jī)制可能與控制腸道產(chǎn)氨細(xì)菌數(shù)量、清除氨并使毒素及炎癥因子加快排出、改善肝功能有關(guān)。

本研究表明,采用通腑醒腦開(kāi)竅方,在改善肝功能、降低血氨,降低炎癥因子水平(LPS、TNF-α、IL-6)及MELD評(píng)分方面較對(duì)照組具有明顯的優(yōu)勢(shì)。綜上所述在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用通腑醒腦開(kāi)竅方中藥直腸滴入治療肝性腦病,可以有效快速使患者神志清醒,解除患者的痛苦,改善肝功能、降低炎癥因子,有效控制病情的進(jìn)展,提高患者的生活質(zhì)量,降低病死率及降低經(jīng)濟(jì)費(fèi)用,值得臨床應(yīng)用。