蔡 濤,魏 瑋,王欣雯,王玥坤,秦 軍,藍(lán)曉紅

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染可引起慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C,CHC),還可引起肝硬化和肝細(xì)胞癌等嚴(yán)重終末期肝病的發(fā)生。抗病毒治療能夠有效改善病例臨床轉(zhuǎn)歸[1,2]。直接抗病毒藥物(direct acting antivirals,DAAs)已在丙型肝炎治療領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用,不僅能夠顯著縮短治療療程,提升治療期間的耐受程度和安全性,提高了療效,而且還擴(kuò)大了抗HCV治療的適應(yīng)證范圍[3-5]。在當(dāng)下的DAAs治療時代,特殊HCV感染群體在抗病毒治療方面倍受關(guān)注。由于尿毒癥和貧血等的存在,慢性終末期腎病(chronic end-stage renal disease,ESRD)患者自身免疫功能下降,治療期間的血液透析更容易感染HCV。輸血是HCV感染的重要危險途徑,其他風(fēng)險包括醫(yī)用設(shè)備污染和醫(yī)患交叉感染等。目前,流行病學(xué)研究支持HCV在維持性血液透析患者中傳播,與腹膜透析病例比,維持性血液透析患者感染HCV的幾率更高。透析設(shè)備重復(fù)使用、儀器內(nèi)部交叉污染等均有可能造成病毒的傳播。HCV感染可促使ESRD患者病情進(jìn)展,引起肝損害,而有效抗HCV藥物的應(yīng)用可以使慢性腎病患者的腎功能得到改善,緩解病情。DAAs的臨床應(yīng)用改變了CHC患者的治療現(xiàn)狀。研究報道稱,DAAs在抗HCV治療過程中持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustained virological response,SVR)高,同時用藥安全性和患者耐受性好[6-8]。目前,已有多種DAAs藥物獲批上市。根據(jù)作用部位的不同,可以將其分為非結(jié)構(gòu)蛋白NS3/4A蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑和NS5B聚合酶抑制劑等。有關(guān)DAAs治療ESRD合并CHC患者的安全和有效性尚未可知。在獲批的DAAs藥物中,索磷布韋被認(rèn)定為治療HCV感染的基石,但有研究報道稱應(yīng)用經(jīng)腎臟代謝的索磷布韋會出現(xiàn)明顯的腎功能減退[9]。經(jīng)FDA批準(zhǔn)的索磷布韋說明書中尚未提及其在ESRD合并HCV感染病例治療方面的特殊說明。本研究應(yīng)用DAAs藥物治療了ESRD合并CHC患者,觀察了療效和安全性情況,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2015年1月～2021年1月我院診治的ESRD合并CHC患者26例,男性17例,女性9例;年齡為52(37,74)歲。HCV感染大于6個月,血清抗-HCV和HCV RNA陽性。符合ESRD診斷要求[10]。其中初治的ESRD合并CHC患者20例,α-干擾素聯(lián)合利巴韋林經(jīng)治患者6例。排除標(biāo)準(zhǔn):合并有肝衰竭、心腦血管疾病、精神疾病和依從性差的患者;合并有藥物性肝損害、酒精性肝病、遺傳代謝性肝病等原因引起的急慢性肝病;存在DAAs用藥禁忌證。 本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過,患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 抗病毒治療方法 參照《丙型肝炎防治指南》[11],給予索磷布韋(印度NATCO公司,批號:1900474)200 mg和達(dá)拉他韋(印度NATCO公司,批號:1900452)90 mg,口服,1次/d。連續(xù)治療24 w。

1.3 血清和血液檢測 采集靜脈血,采用Sim-monds基因分型法進(jìn)行HCV基因型鑒定(武漢康圣達(dá)公司);采用實時熒光定量RT-PCR法檢測血清HCV RNA(上海科華生物工程有限公司,最低檢測值為20 IU/ml,即<20 IU/ml為低于檢測下限);使用日本日立公司生產(chǎn)的7600型全自動生化分析儀檢測血生化指標(biāo);使用美國貝克曼庫爾特公司生產(chǎn)的LH780型全自動血液分析儀檢測血常規(guī)。

1.4 療效評價 考核并記錄快速病毒學(xué)應(yīng)答(RVR)、治療結(jié)束病毒學(xué)應(yīng)答(ETVR)及停藥6個月持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR6)和停藥12個月持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR12)。

2 結(jié)果

2.1 各HCV基因型感染患者病毒學(xué)應(yīng)答情況 所有納入病例均完成抗病毒治療并進(jìn)行隨訪。在26例ESRD合并CHC患者中,1b、2a、3b和6a型HCV感染者分別為9例、5例、6例和6例;各HCV基因型感染者病毒學(xué)應(yīng)答率無顯著性差異(P>0.05,表1)。

表1 各HCV基因型感染的ESRD合并CHC患者病毒學(xué)應(yīng)答率(%)比較

2.2 初治和經(jīng)治的ESRD合并CHC患者病毒學(xué)應(yīng)答情況 治療前,初治患者血清HCV RNA載量為4.4(0.8,7.4)×106IU/ml,經(jīng)治患者為4.0(0.6,6.0)×106IU/ml,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);經(jīng)DAAs抗病毒治療后,初治患者SVR為95.0%(19/20),經(jīng)治患者為100.0%(6/6),差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 DAAs治療前后肝腎功能指標(biāo)變化 在DAAs治療后,26例ESRD合并CHC患者血清ALT和AST水平均顯著降低,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),而治療前后血清sCr水平變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05,表2)。

表2 26例ESRD合并CHC患者血生化指標(biāo)[M(P25,P75)]變化

2.4 治療不良事件情況 在DAAs治療過程中,共有8種(43例次,表3)藥物相關(guān)不良事件發(fā)生,總體治療耐受良好,無因不良事件導(dǎo)致治療非計劃停止者。

表3 26例ESRD合并CHC患者DAAs治療不良事件情況(%)

3 討論

DAAs藥物早于2011年已在歐美國家獲批上市,它們通過直接作用于HCV蛋白酶、RNA 聚合酶等病毒復(fù)制的重要環(huán)節(jié),可以有效控制HCV復(fù)制。?zer Etik D et al觀察到接受腎移植的ESRD患者使用DAAs治療時取得了很好的療效和安全性,但需要注意在治療過程中的藥物相互作用和不良事件的發(fā)生[12]。由于α-干擾素存在較大的誘發(fā)排斥反應(yīng)的風(fēng)險,同時患者用藥期間耐受性較差,目前國際指南已不推薦將含α-干擾素的抗病毒方案用于慢性腎病合并CHC患者的治療[13]。

索磷布韋是多數(shù)抗HCV治療DAAs藥物的基本用藥,它是核苷類NS5B聚合酶抑制劑。CHC患者口服藥物后,首先在細(xì)胞內(nèi)形成活性代謝物GS-461203,經(jīng)去磷酸化修飾形成非活性物質(zhì)GS-331007,隨后主要經(jīng)腎臟排泄出體外。索磷布韋治療CHC患者出現(xiàn)顯著的腎功能下降[14],也有觀察得出類似的結(jié)論,指出對血液透析的ESRD患者進(jìn)行全劑量索磷布韋抗HCV治療后出現(xiàn)了因腎臟排泄系統(tǒng)損害而導(dǎo)致藥物累積以及相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生[9]。隨后,有報道稱不含索磷布韋的DAAs藥物治療血液透析的腎病合并CHC患者是安全有效的[15]。不過,這項研究中提及的DAAs藥物并未在國內(nèi)獲批。即便如此,有些研究也報道稱含索磷布韋的DAAs藥物方案治療慢性腎病合并CHC患者是安全有效的。應(yīng)用索磷布韋、Daclatasvir和Ledipasvir治療接受腎移植的CHC患者是有效的。同時,在接受上述DAAs方案治療時其耐受性良好[16]。結(jié)合既往研究結(jié)果,本研究對DAAs方案做出一些改良,應(yīng)用半量索磷布韋聯(lián)合全量達(dá)拉他韋治療ESRD合并CHC患者。在26例ESRD合并CHC患者共檢出4種HCV基因型,即1b、2a、3b和6a型。在治療結(jié)束進(jìn)行病例隨訪時發(fā)現(xiàn),基因1b、2a和6a型感染病例SVR很理想,均達(dá)到100%,而在基因3b型感染患者,有1例在停藥后出現(xiàn)病情復(fù)發(fā),需要在今后抗HCV治療時加以注意。我們的結(jié)果與先前的研究報道是類似的,有應(yīng)用DAAs聯(lián)合方案治療基因3型CHC患者SVR也是明顯低于其他基因型感染患者[17]。

本研究進(jìn)一步觀察了應(yīng)用DAAs治療ESRD合并CHC患者,發(fā)現(xiàn)治療后肝功能恢復(fù)正常。相較于治療前,所有病例在DAAs治療后血清ALT和AST水平均顯著下降。不過,DAAs治療HCV相關(guān)肝臟惡性腫瘤患者的長期預(yù)后及疾病轉(zhuǎn)歸尚不明確。有報道稱DAAs治療獲得SVR的CHC患者肝細(xì)胞癌年發(fā)病率約為3%～5%,與未經(jīng)治療患者的發(fā)病率并無顯著性差別[18,19]。

FDA發(fā)布的索磷布韋藥品說明書對其不良反應(yīng)的評價主要是基于索磷布韋與利巴韋林聯(lián)合用藥的研究結(jié)果,最常發(fā)生的藥物不良反應(yīng)包括疲勞、頭痛、惡心等,同時并不存在索磷布韋特異性的不良反應(yīng)[20]?；仡櫛窘M研究中的病例,與DAAs治療相關(guān)不良事件發(fā)生概率自高到低分別為惡心、乏力、食欲不振、高鉀血癥、關(guān)節(jié)疼痛、低血糖、高血壓和血尿,患者總體耐受性良好。

綜上所述,應(yīng)用索磷布韋聯(lián)合達(dá)卡他韋的DAAs治療方案治療ESRD合并CHC患者是有效且安全的。但本組病例數(shù)較少,尚未對一些影響治療應(yīng)答的疾病因素進(jìn)行分層分析。后續(xù)當(dāng)進(jìn)行更為嚴(yán)格的臨床觀察。