王一卓,張崴琪,李 紅

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)是一種慢性傳染性疾病,由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)持續(xù)復(fù)制和體內(nèi)免疫應(yīng)答導(dǎo)致的疾病[1]。臨床上,治療策略主要是盡可能抑制病毒復(fù)制或者增強機體免疫應(yīng)答功能,使機體能夠自主清除病毒,減少肝纖維化和肝細胞癌的發(fā)生。因此,抗病毒治療是關(guān)鍵[2]。聚乙二醇干擾素α-2a(pegylated interferon α-2a,peg-IFN α-2a)是α-2a干擾素與單甲氧基聚乙二醇結(jié)合的產(chǎn)物,可與肝細胞表面特異性受體結(jié)合,刺激酶的表達,抑制病毒復(fù)制和促進巨噬細胞吞噬病毒,達到清除病毒的作用,已成為治療血清HBeAg陽性的CHB患者的一線藥物之一[3]。有文獻表明,在歐美等地區(qū),在完成48周標準療程治療的CHB患者,仍有64%不能達到HBeAg血清學轉(zhuǎn)換,而延長療程可以改善治療應(yīng)答率[4]。本研究應(yīng)用peg-IFN α-2a連續(xù)治療血清HBeAg陽性的CHB患者至少48～72周,并隨訪3年,現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年3月～2018年3月我院收治的初治HBeAg陽性CHB患者72例,男41例,女31例;年齡為18～44歲,平均年齡為(28.1±3.8)歲。符合中華醫(yī)學會肝病學分會修訂的《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[5]的診斷標準,HBeAg陽性>6個月。排除標準:(1)肝硬化、藥物性肝損傷;(2)對治療藥物過敏。根據(jù)是否延長治療,將72例患者分為A組33例和B組39例,分別接受peg-IFN α-2a治療48周和72周。兩組性別、年齡等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05,表1),具有可比性。本研究獲得我院醫(yī)學倫理委員會批準,患者及其家屬簽署知情同意書。

表1 兩組基線資料比較

1.2 治療方法 給予所有患者peg-IFNα-2a(上海羅氏制藥有限公司,國藥準字:J20160077)180 μg皮下注射,1次/w。在治療48 w時,對于出現(xiàn)部分應(yīng)答,即血清HBV DNA低于1×105copies/mL,但未出現(xiàn)HBeAg血清學轉(zhuǎn)換者,根據(jù)其意向、耐受性和是否延長治療,分為A組33例(不延長)和B組39例(延長至72 w)。在治療結(jié)束后,隨訪3年。在整個治療過程中,給予所有患者多烯磷酸酯酰膽堿等護肝類藥物輔助治療。

1.3 指標檢測 采用化學發(fā)光法檢測血清HBsAg和HBeAg水平(博陽生物科技上海有限公司);采用實時熒光定量PCR法檢測血清HBV DNA水平(上海科華生物工程股份有限公司,儀器為Applied Biosystems公司提供的7700型實時熒光定量PCR儀);使用科華Polaris c2000全自動生化分析儀檢測血清ALT水平(上?？迫A生物工程股份有限公司);使用無錫海斯凱爾醫(yī)學技術(shù)有限公司提供的FibroTouch肝臟瞬時彈性成像儀行肝臟硬度檢測(liver stiffness measurement,LSM)。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 在治療72 w、隨訪2年和隨訪3年時,B組HBsAg消失率、HBeAg消失率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率和ALT復(fù)常率均顯著高于A組(P<0.05,表2、表3)。

表2 兩組治療結(jié)束時臨床療效(%)比較

表3 兩組隨訪時臨床療效(%)比較

2.2 兩組LSM變化比較 在治療72周時,B組LSM顯著低于A組(P<0.05,表4)。

表4 兩組比較

2.3 影響HBeAg血清學轉(zhuǎn)換的Logistics回歸分析 在隨訪結(jié)束時,本組CHB患者發(fā)生HBeAg血清學轉(zhuǎn)換52例,未發(fā)生HBeAg血清學轉(zhuǎn)換20例;應(yīng)答與未應(yīng)答組年齡、治療療程和基線HBeAg水平存在顯著性差異(P<0.05,表5);經(jīng)多因素Logistics回歸分析顯示它們均是HBeAg血清轉(zhuǎn)換的獨立影響因素(P<0.05,表6)。

表5 兩組年齡、療程和血清HBeAg水平比較

表6 影響HBeAg血清學轉(zhuǎn)換的Logistics回歸分析

3 討論

CHB是一個全球性的重大公共衛(wèi)生問題。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計,全球約有2.6億人感染過HBV。及時有效的管理CHB患者可防止疾病發(fā)展為肝硬化或肝癌[6-8]。在HBeAg陽性的情況下,HBV可大量復(fù)制,難以及時被機體清除,可在肝細胞內(nèi)反復(fù)感染,刺激免疫系統(tǒng)長期攻擊感染的肝細胞,引起細胞溶解性炎癥反應(yīng),最終導(dǎo)致肝損傷[9]。因此,治療HBV感染的主要目的應(yīng)是防止HBV持續(xù)復(fù)制[10]。peg-IFN α-2a為α-2a與單甲氧基聚乙二醇結(jié)合產(chǎn)物,具有免疫調(diào)節(jié)和抗病毒作用,療效明顯,治愈率高,病毒應(yīng)答高,是目前臨床上推薦的一線治療方案[11]。peg-IFN α-2a的標準療程為48周,但有研究表明,延長peg-IFN α-2a治療療程的患者,其HBeAg轉(zhuǎn)換可以在治療停止后發(fā)生,仍然可在長時間內(nèi)抑制HBV DNA復(fù)制和肝臟炎癥反應(yīng),改善患者預(yù)后和生存狀況[12,13]。因此,適當延長peg-IFN α-2a治療療程將有助于提高臨床療效。本研究結(jié)果顯示,在治療72周和隨訪2年時,B組HBsAg消失率、HBeAg消失率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、ALT復(fù)常率均顯著高于A組,提示對于在正常療程結(jié)束時治療效果不理想患者,延長治療療程可以作為一種新選擇。B組患者體內(nèi)血藥濃度維持時間持久,生物利用度更高,有效增強了機體調(diào)節(jié)免疫功能,從而提高應(yīng)答率[14,15]。在停止peg-IFN α-2a治療后,一些CHB患者可能再次出現(xiàn)病情反復(fù),這是需要重新選擇抗病毒治療方法,以維持療效。

HBV感染是誘發(fā)肝纖維化及肝硬化的重要因素。通過抑制HBV復(fù)制可有效減少患者肝硬化和肝癌發(fā)生風險[16,17]。本研究結(jié)果顯示,在治療72周時,B組LSM值為(7.0±0.9)kPa,顯著低于A組的(7.5±0.8)kPa,提示B組可以持續(xù)改善肝纖維化。我們認為:①peg-IFN α-2a可誘導(dǎo)前列腺素E2的釋放,抑制膠原的合成[18];②peg-IFN α-2a可抑制病毒復(fù)制、抑制I型膠原A2(COLIA2)啟動子活化,誘導(dǎo)激活的肝星狀細胞凋亡[19];③peg-IFN α-2a可以提高機體內(nèi)金屬蛋白酶活性,促進細胞外基質(zhì)降解,從而預(yù)防和治療肝纖維化[20]。B組延長治療作用時間更長,故肝纖維化指標改善幅度也大于A組。在停止peg-IFN α-2a后,本組隨訪2年和3年后,上述指標仍顯著低于治療前和治療48周,但兩組間變化差異不再明顯,這可能與經(jīng)過peg-IFN α-2a治療后以及后續(xù)的抗病藥物治療,肝纖維化程度得到了有效控制,各指標變化趨于穩(wěn)定有關(guān)。本研究結(jié)果顯示,兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率差異比較無統(tǒng)計學意義,表明延長peg-IFN α-2a療程至72周的安全性仍然良好。

有研究指出,CHB患者血清HBeAg定量水平和年齡等諸多因素有助于預(yù)測peg-IFN α-2a抗病毒療效。本文以年齡、peg-IFN α-2a治療療程和基線HBeAg水平為變量進行Logistics回歸分析,結(jié)果顯示,年齡、peg-IFN α-2a治療療程和基線HBeAg水平均為影響HBeAg血清學轉(zhuǎn)換的獨立因素,也從另一角度證明了對于48周標準治療結(jié)束但尚未產(chǎn)生應(yīng)答的患者,延長療程將使這部分患者繼續(xù)獲益。然而,若無限延長peg-IFN α-2a治療時間,治療成本將不斷增加。因此,確定延長α-干擾素抗病毒治療的最佳終點又獲得最大的臨床療效將十分重要。

綜上所述,延長peg-IFN α-2a治療CHB患者的療程可改善臨床療效,安全性良好,能提高患者抗肝纖維化的能力。但納入患者的標準和排除標準時什么?多長時間的抗病毒療程將有益于提高療效以及檢測血清HBeAg的方法、試劑標準化和水平選擇都可能最終影響抗病毒應(yīng)答效果,這些都需要臨床進行精心設(shè)計和觀察隨訪,才能給出較為科學的結(jié)論。