王 琳，岳學(xué)強(qiáng)，錢佳蕾，原立乾，郭丁文，王政清，馬建軍

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院,河南 新鄉(xiāng) 453003;2.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院大體形態(tài)學(xué)實(shí)驗(yàn)室,河南 新鄉(xiāng) 453003)

抑郁癥是一種以情緒低落、思維緩慢、認(rèn)知功能下降等為特征的精神障礙疾病[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì),全球已有逾2.6億人受到抑郁癥困擾;目前,抑郁癥已成為世界第四大負(fù)擔(dān)疾病,預(yù)計(jì)到2030年其可能占據(jù)世界疾病負(fù)擔(dān)的首位[2]。迄今為止,研究者提出了幾種有關(guān)抑郁癥發(fā)生機(jī)制的假說,其中神經(jīng)營養(yǎng)因子假說是具有代表性的一種[3]。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)是在人腦中發(fā)現(xiàn)的一種重要的神經(jīng)營養(yǎng)因子,主要由神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分泌,在神經(jīng)元的存活與分化、軸突生長、突觸可塑性、血管生成以及促進(jìn)學(xué)習(xí)、調(diào)控個體情緒和記憶中發(fā)揮重要作用[4]。本文就近年來國內(nèi)外對BDNF與抑郁癥的關(guān)系以及其信號通路在抑郁癥發(fā)病和治療中作用機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,旨在為抑郁癥的診斷和治療研究提供參考。

1 BDNF與抑郁癥的關(guān)系

正常情況下,BDNF在海馬、前額葉皮質(zhì)等與情緒相關(guān)的腦區(qū)中含量較高[5]。臨床研究表明,抑郁癥患者的海馬及前額葉皮層中BDNF含量降低,其中海馬中BDNF含量下降更為顯著,且海馬體積減小、CA3區(qū)神經(jīng)元增殖減少、齒狀回區(qū)神經(jīng)細(xì)胞凋亡與BDNF含量減少密切相關(guān)[6]。NA等[7]比較了復(fù)發(fā)性抑郁癥患者與健康人體內(nèi)BDNF啟動子甲基化情況和皮質(zhì)厚度,結(jié)果發(fā)現(xiàn),重度抑郁癥患者前額葉皮質(zhì)、左側(cè)枕葉皮質(zhì)、楔前葉中BDNF啟動子甲基化程度增加,且這些區(qū)域的皮層變薄。有研究報道,前額葉海馬結(jié)構(gòu)損傷萎縮是抑郁癥患者發(fā)生注意力、信息處理和記憶缺陷的主要原因[8-9]。以上這些研究表明,BDNF與抑郁癥密切相關(guān),且其水平降低可能通過降低相關(guān)大腦區(qū)域神經(jīng)元的突觸可塑性,使認(rèn)知功能下降,情緒調(diào)控能力減弱,負(fù)性情緒持續(xù)累積,從而影響抑郁癥的發(fā)生發(fā)展。

BDNF可以穿過血腦屏障,且抑郁癥患者血清中BDNF水平明顯降低,因此,認(rèn)為外周血中BDNF水平與抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展有關(guān);然而也有研究表明,僅以BDNF作為生物標(biāo)志物診斷抑郁癥可能存在一定局限性,故將研究方向投向了前體BDNF(pro brain-derived neurotrophic factor,proBDNF),proBDNF可在蛋白水解酶作用下裂解為成熟BDNF(mature brain-derived neurotrophic factor,mBDNF)[10]。喬卉[11]研究了慢性應(yīng)激刺激后不同時間段的proBDNF、mBDNF水平,發(fā)現(xiàn)在刺激進(jìn)行到第3周時,proBDNF/mBDNF的比值明顯升高,抑郁樣行為開始出現(xiàn),說明proBDNF/mBDNF 的比值變化是抑郁樣行為的關(guān)鍵因素。此外,研究發(fā)現(xiàn),治療初期重度抑郁癥患者的血清和外泌體中proBDNF/mBDNF比值高于對照組,且這一比值隨著患者癥狀的改善而降低[12-13],提示proBDNF/mBDNF可作為判斷抑郁癥的指標(biāo),在臨床中也可以考慮通過調(diào)節(jié)proBDNF/mBDNF比值進(jìn)行抗抑郁治療。

LU等[14]研究發(fā)現(xiàn),在海馬中,mBDNF與酪氨酸激酶受體B(tyrosine kinase receptor B,TrkB)受體結(jié)合,正向調(diào)節(jié)突觸結(jié)構(gòu),促進(jìn)細(xì)胞存活、突觸形成,并介導(dǎo)長時程增強(qiáng)(long-term potentiation,LTP);而proBDNF與p75神經(jīng)營養(yǎng)素受體(P75 neurotrophic factor receptor,p75NTR)結(jié)合,負(fù)向調(diào)節(jié)突觸結(jié)構(gòu),促進(jìn)細(xì)胞凋亡并介導(dǎo)長時程抑制(long-term depression,LTD)。BDNF與很多分子如TrkB、p75NTR、過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α和可調(diào)節(jié)Ⅲ型纖連蛋白組件包含蛋白5組成通路[15],與抑郁癥密切相關(guān)。

2 BDNF相關(guān)通路在抑郁癥和抗抑郁治療中的作用機(jī)制

2.1 BDNF/TrkB相關(guān)通路

mBDNF與高親和力受體TrkB結(jié)合,誘導(dǎo)配體受體二聚化和受體胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域酪氨酸殘基的自磷酸化,進(jìn)而激活細(xì)胞下游3條信號通路:磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,PKB)信號通路、絲裂原蛋白活化激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號通路和磷脂酶Cγ(phosphoinositide specific phospholipase Cγ,PLCγ)/三磷酸肌醇(inositol-1,4,5-trisphosphate,IP3)/鈣調(diào)素依賴蛋白激酶(calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ,CaMKⅡ)信號通路[16]。這些通路下游的分子與一些重要的神經(jīng)受體、蛋白激酶和信號分子相互作用,主要參與合成或激活正向調(diào)節(jié)LTP的蛋白,進(jìn)而誘導(dǎo)或維持LTP,從而起到抗抑郁作用。

2.1.1 PI3K/PKB通路

PI3K將磷脂酰肌醇二磷酸催化為磷脂酰肌醇(3,4,5)-三磷酸,后者通過與下游靶點(diǎn)分子PKB的PH結(jié)構(gòu)域結(jié)合使PKB活化。該通路可激活環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP-response element binding protein,CREB),而CREB是調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的一種重要的核轉(zhuǎn)錄激動因子,是許多信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的一個交匯點(diǎn),在調(diào)節(jié)神經(jīng)元的生長和突觸的可塑性中發(fā)揮重要作用[17]。有研究發(fā)現(xiàn),曲唑酮等抗抑郁藥物可上調(diào)CREB表達(dá),使其下游的BDNF及其受體TrkB增加[18],故CREB可能與BDNF及其受體TrkB之間存在正反饋?zhàn)饔?CREB有望成為抗抑郁治療的靶點(diǎn)。

此外,PI3K/PKB通路還可以活化哺乳動物雷帕霉素靶點(diǎn),后者可激活下游的真核細(xì)胞始動因子4E結(jié)合蛋白1(4E binding protein 1,4EBP1)、p70 S6激酶(p70 S6 kinase,S6K)和突觸后密度蛋白(post-synaptic density protein 95,PSD-95)[19]。4EBP1可促進(jìn)樹突上與LTP密切相關(guān)的蛋白翻譯,進(jìn)而參與LTP的誘導(dǎo)和維持[20]。S6K1可增加突觸的數(shù)量,并緩解慢性應(yīng)激引起的快感缺乏[21];而海馬S6K1水平的降低可導(dǎo)致海馬中神經(jīng)發(fā)生缺陷和齒狀回神經(jīng)元的全面萎縮有關(guān),會增加類似焦慮的行為[22]。PSD-95可以激活N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)并與其結(jié)合,PSD-95還可以募集NMDAR并介導(dǎo)其錨定于突觸后膜,從而發(fā)揮抗抑郁作用[23]。目前使用的多種抗抑郁藥如金絲桃素等可以提高海馬及前額葉皮質(zhì)中的PI3K和PKB水平[24]。以上研究均提示,PI3K/PKB通路可作為抗抑郁治療的重要靶點(diǎn),其作用機(jī)制可為抗抑郁藥物的研發(fā)提供思路。

2.1.2 MAPK通路

MAPK為絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族的重要成員,廣泛存在于神經(jīng)細(xì)胞中,在成年哺乳動物大腦的有絲分裂后神經(jīng)元中表達(dá),以轉(zhuǎn)錄依賴或轉(zhuǎn)錄不依賴的方式響應(yīng)突觸輸入的變化,調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動和突觸的可塑性,在增殖細(xì)胞中發(fā)揮調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化和存活的作用[25]。MAPK信號通路通過小GTP酶、MAPK激酶激酶、MAPK激酶和 MAPK等實(shí)現(xiàn)級聯(lián)激活。細(xì)胞外信號激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)1/2是MAPK的一種亞型。在BDNF與TrkB結(jié)合后,MAPK級聯(lián)激活,其中ERK途徑是表征最好的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑之一,大腦中這一環(huán)路易受慢性應(yīng)激壓力的攻擊,提示該通路可以作為抗抑郁治療的潛在靶點(diǎn)[26]。DWIVEDI等[27]研究發(fā)現(xiàn),與對照組相比,自殺患者死后各腦區(qū)域中ERK1/2 mRNA和蛋白水平的表達(dá)以及前額葉皮層和海馬中ERK1/2激酶活性都有所降低。以上研究均表明,MAPK信號通路參與調(diào)控抑郁癥情緒和認(rèn)知功能障礙。

LU等[28]研究發(fā)現(xiàn),ERK1/2激活引起的BDNF合成有助于脂多糖在慢性應(yīng)激動物中發(fā)揮抗抑郁作用;因此,可以推測ERK信號通路與BDNF之間可能存在一個正反饋調(diào)節(jié)環(huán)路來發(fā)揮抗抑郁作用。除此之外,YAN等[25]研究發(fā)現(xiàn),柴胡疏肝散可改善慢性應(yīng)激大鼠抑郁和認(rèn)知功能,其與氟西汀聯(lián)合應(yīng)用可通過BDNF-ERK-CREB來增強(qiáng)抗抑郁作用,增加海馬組織和前額葉皮質(zhì)中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)錄和蛋白磷酸化水平。方足兵等[29]也通過實(shí)驗(yàn)證明,四逆散可上調(diào)大鼠海馬中神經(jīng)遞質(zhì)水平,促進(jìn)ERK-CREB-BDNF信號通路磷酸化激活,進(jìn)而改善大鼠抑郁樣行為。以上研究說明,MAPK通路作為重要的藥物靶點(diǎn)有廣泛的應(yīng)用前景。

2.1.3 PLCγ/IP3/CaMKⅡ通路

TrkB可激活PLCγ1,后者可水解磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸生成IP3和二?；视?IP3促進(jìn)Ca2+從鈣庫釋放,進(jìn)而導(dǎo)致CaMKⅡ激活[30]?；罨腃aMKⅡ可在Ca2+鈣調(diào)素復(fù)合物介導(dǎo)下與NMDAR結(jié)合,在突觸上累積,增加神經(jīng)元數(shù)目、提高突觸密度并促進(jìn)突觸結(jié)構(gòu)成熟,在維持正常LTP中發(fā)揮重要作用[31-32]。此外,CaMKⅡ還可通過 T286位點(diǎn)磷酸化自激活;有研究表明,氯胺酮通過促進(jìn)并維持T286位點(diǎn)的磷酸化來發(fā)揮抗抑郁作用[33],提示臨床上有通過此機(jī)制來開發(fā)靶向抗抑郁藥物的可能。NMDAR由基本亞基NR1和調(diào)控亞基NR2組成[34],目前對NR2A和NR2B的研究較多。在生理?xiàng)l件下,NMDAR與CaMKⅡ、PSD-95和一氧化氮合酶結(jié)合,可激活下游的ERK2,進(jìn)而激活CREB;而在病理狀態(tài)下,NR2B占優(yōu)勢,其過度激活會使ERK2失活,無法激活CREB,導(dǎo)致BDNF合成與分泌減少,從而促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞凋亡[35]。另外,在病理?xiàng)l件下NR2B還會觸發(fā)細(xì)胞破壞性通路,且在突觸外的激活與興奮毒性有關(guān)[36]; JIANG等[37]研究也表明,NR2B增加過度會導(dǎo)致Ca2+大量進(jìn)入神經(jīng)元內(nèi),造成鈣超載,進(jìn)而抑制LTP,產(chǎn)生抑郁樣作用。以上研究提示,可通過減少NR2B水平或抑制其活性來治療抑郁癥。

2.2 BDNF/p75NTR相關(guān)通路

p75NTR是腫瘤壞死因子受體家族成員,抑郁癥患者的proBDNF/p75NTR復(fù)合體水平上調(diào),抑郁癥模型小鼠p75NTR基因轉(zhuǎn)錄的mRNA隨 Bdnf和TrkB轉(zhuǎn)錄的mRNA減少而增加[38],表明p75NTR參與抑郁癥的病理發(fā)展。proBDNF與p75NTR結(jié)合后激活轉(zhuǎn)錄因子核因子B(nuclear factor-kappa B,NF-κB)通路、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)通路、神經(jīng)酰胺通路等多種通路。這些通路主要通過影響B(tài)DNF的生成、介導(dǎo)神經(jīng)元的凋亡、引發(fā)神經(jīng)炎癥等產(chǎn)生LTD,進(jìn)而調(diào)控抑郁癥的發(fā)展[39]。

2.2.1 NF-κB通路

BDNF結(jié)構(gòu)域與p75NTR結(jié)合后,NF-κB被激活并調(diào)節(jié)神經(jīng)元軸突生長、細(xì)胞存活和成熟神經(jīng)系統(tǒng)的突觸可塑性,同時導(dǎo)致Bdnf轉(zhuǎn)錄,合成的BDNF釋放到突觸進(jìn)一步激活BDNF/TrkB信號,產(chǎn)生正反饋效應(yīng),發(fā)揮抗抑郁作用[40]。而在病理情況下proBDNF和p75NTR親和力增加,NF-κB通路被過度激活,誘發(fā)神經(jīng)炎癥、誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡并降低BDNF在海馬中的水平[41],與抑郁癥的發(fā)生可能有密切關(guān)系。有研究發(fā)現(xiàn),應(yīng)用伊布替尼可以抑制NF-κB磷酸化,減輕神經(jīng)炎癥[42],但伊布替尼治療抑郁癥的臨床效果還有待商榷。

2.2.2 JNK通路

分棟蛋白sortilin是囊泡分揀因子10受體家族中一員,proBDNF/p75NTR/sortilin結(jié)合復(fù)合物通過激活JNK通路誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子c-Jun的表達(dá),c-Jun易位至細(xì)胞核誘導(dǎo)BH3-only基因合成促凋亡蛋白,從而引發(fā)線粒體外膜啟動半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3途徑誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡、抑制神經(jīng)突觸再生[43]。也有研究發(fā)現(xiàn),使用神經(jīng)降壓素阻斷proBDNF與p75NTR-sortilin的特異性結(jié)合或干預(yù)proBDNF/p75NTR/sortilin和mBDNF/TrkB信號通路之間的平衡,可達(dá)到抗抑郁效果[44]。以上研究表明,JNK信號通路在抑郁癥中扮演著關(guān)鍵角色,因此,針對JNK通路的靶向藥物可能具有抗抑郁作用。

2.2.3 神經(jīng)酰胺通路

經(jīng)過proBDNF的激活,p75NTR可激活漿膜內(nèi)表面的神經(jīng)鞘磷脂酶,神經(jīng)鞘磷脂在該酶作用下水解為神經(jīng)酰胺。有研究發(fā)現(xiàn),抑郁癥患者神經(jīng)酰胺明顯增多,而神經(jīng)酰胺可以通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、影響下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)軸、引起神經(jīng)炎癥、導(dǎo)致線粒體功能障礙等多種方式誘發(fā)抑郁樣行為[45]。神經(jīng)酰胺誘發(fā)抑郁樣行為的2個重要機(jī)制為:(1)神經(jīng)酰胺可激活下游多種蛋白磷酸酶、蛋白激酶C、組織蛋白酶D等共同發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞凋亡作用,影響神經(jīng)元的生成和存活,從而誘發(fā)抑郁樣行為[46];(2)HPA軸起到維持中樞內(nèi)分泌系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的作用,神經(jīng)酰胺可減弱海馬對HPA軸的抑制作用,HPA軸過度激活并產(chǎn)生過多的糖皮質(zhì)激素會影響神經(jīng)元存活和突觸可塑性[47],與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。因此,降低神經(jīng)鞘磷脂酶活性或抑制神經(jīng)酰胺可作為臨床治療抑郁癥的新思路。

3 結(jié)論

抑郁癥嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量,臨床上開發(fā)靶向抗抑郁藥物迫在眉睫,但其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。神經(jīng)營養(yǎng)因子學(xué)說在很大程度上解釋了抑郁癥發(fā)生發(fā)展的機(jī)制,其中BDNF作為神經(jīng)營養(yǎng)因子家族的一大成員,在抑郁癥中的作用逐漸被臨床醫(yī)生重視,BDNF及其信號通路成為抗抑郁治療的研究熱點(diǎn)。目前,大多數(shù)關(guān)于BDNF與抑郁癥關(guān)系的研究局限于海馬、前額葉皮質(zhì)等區(qū)域,也有研究發(fā)現(xiàn),在抗抑郁治療中,一些與情緒相關(guān)的腦區(qū)中BDNF水平變化與海馬、前額葉皮質(zhì)區(qū)域中BDNF水平變化不同[48],可進(jìn)一步橫向?qū)Ρ妊芯?此外,雖然有研究表明,BDNF能夠通過血腦屏障,由此可推測外周BDNF水平與腦BDNF水平在一定程度上相關(guān);但也有研究顯示,外周血BDNF與腦BDNF水平變化可能不一致[49],對于外周血BDNF水平能否反映腦中BDNF水平仍不清楚,有待進(jìn)一步研究。相信隨著研究的深入,BDNF及其信號通路與抑郁癥的關(guān)系將更明確,從而為未來新藥的研發(fā)和抗抑郁治療提供更為堅(jiān)實(shí)的理論依據(jù)。