張鵬 陳夏歡 王昊 劉梅林

100034 北京大學(xué)第一醫(yī)院老年內(nèi)科

目前我國(guó)心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)處于高患病率、高致殘率、高死亡率的階段，已是重大公共衛(wèi)生問(wèn)題[1-2]。構(gòu)建系統(tǒng)有效的心血管事件預(yù)測(cè)體系，尋找心血管事件的核心生物學(xué)標(biāo)記物意義重大。而神經(jīng)酰胺與傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素關(guān)系密切，參與動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，在心血管事件風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中有重要的臨床指導(dǎo)價(jià)值，具備成為心血管相關(guān)生物學(xué)標(biāo)記物的潛能。本文就神經(jīng)酰胺在CVD預(yù)測(cè)價(jià)值的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 神經(jīng)酰胺概述

神經(jīng)酰胺是一類復(fù)雜的鞘脂，位于鞘脂合成和降解代謝的中心(圖1)。神經(jīng)酰胺由兩個(gè)烴鏈組成：鞘氨醇長(zhǎng)鏈堿基和通過(guò)N-酰化與鞘氨醇長(zhǎng)鏈堿基C-2位相連的C16-C26鏈長(zhǎng)的飽和或不飽和脂肪酸[3]。不同種類的神經(jīng)酰胺常用碳鏈的長(zhǎng)度和雙鍵的數(shù)目表示(本文表示為碳鏈長(zhǎng)度∶雙鍵數(shù)目，雙鍵數(shù)目為0者省略)。神經(jīng)酰胺有以下三個(gè)主要合成途徑：(1)通過(guò)棕櫚?；o酶A和絲氨酸的從頭途徑，發(fā)生在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中；(2)將鞘磷脂轉(zhuǎn)化為神經(jīng)酰胺的鞘磷脂水解途徑，發(fā)生在質(zhì)膜、溶酶體、高爾基體和線粒體中；(3)將復(fù)雜的鞘脂類轉(zhuǎn)化為鞘氨醇，通過(guò)再酰化反應(yīng)生成神經(jīng)酰胺的挽救途徑，發(fā)生在溶酶體和胞內(nèi)體中[3]。神經(jīng)酰胺不僅參與鞘脂和真核細(xì)胞膜的組成，且可作為細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)第二信使參與多種生物學(xué)過(guò)程，如細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)、炎癥信號(hào)傳導(dǎo)和細(xì)胞凋亡等[4]。

2 神經(jīng)酰胺預(yù)測(cè)心血管風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值

2.1 神經(jīng)酰胺與冠心病

芬蘭ATHEROREMO-IVUS研究納入581例接受冠狀動(dòng)脈造影的患者，探究了血漿神經(jīng)酰胺水平與冠狀動(dòng)脈斑塊特征的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndromes，ACS)患者血漿C16、C24神經(jīng)酰胺和乳糖C18神經(jīng)酰胺(lactosyl-C18-ceramide，LacC18)水平及C16/C24神經(jīng)酰胺比值較穩(wěn)定型冠心病(stable coronary artery disease，SCAD)患者高。其中，C16、C24神經(jīng)酰胺水平與壞死核心嚴(yán)重程度正相關(guān)；C16、C24神經(jīng)酰胺和LacC18水平與脂質(zhì)核心負(fù)荷指數(shù)正相關(guān)；C20/C24神經(jīng)酰胺比值與斑塊負(fù)荷和鈣化正相關(guān)[6]。

意大利一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究納入了167例疑似或確診CAD患者，發(fā)現(xiàn)C20、C22和C24神經(jīng)酰胺水平與左前降支狹窄50%及以上正相關(guān)[7]。此外，應(yīng)激性心肌缺血患者基線和應(yīng)激后C16、C18、C20、C22和C24∶1神經(jīng)酰胺水平較非缺血者高[8]，且較高的基線C18、C22、C24∶1神經(jīng)酰胺水平與應(yīng)激后前室間隔心尖部低灌注相關(guān)[9]。

C1PP：神經(jīng)酰胺1-磷酸磷酸酶；CDase：神經(jīng)酰胺酶；CerS：神經(jīng)酰胺合成酶；Fatty acyl CoA：脂酰輔酶A；CK：神經(jīng)酰胺激酶；DES：二氫神經(jīng)酰胺脫氫酶；GCase：葡糖神經(jīng)酰胺酶；GCS：葡糖神經(jīng)酰胺合成酶；KDS：3-酮基二氫鞘氨醇還原酶；S1P lyase：鞘氨醇-1-磷酸裂解酶；SK：鞘氨醇激酶；SMase：鞘磷脂酶；SMS：鞘磷脂合成酶；PC：卵磷脂；DAG：甘油二酯；SPPase：磷酸鞘氨醇磷酸酶；SPT：絲氨酸棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶圖1 神經(jīng)酰胺的結(jié)構(gòu)和以神經(jīng)酰胺為中心的鞘脂代謝示意圖[5]

2.2 神經(jīng)酰胺對(duì)冠心病患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值

Laaksonen等[10]研究了血漿神經(jīng)酰胺水平對(duì)SCAD和ACS患者心血管死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值。研究發(fā)現(xiàn)，與SCAD低危者(2.5年隨訪期內(nèi)病情穩(wěn)定)相比，高危者(2.5年隨訪期內(nèi)發(fā)生致命性心肌梗死)血漿C16、C18和C24∶1神經(jīng)酰胺水平均顯著增高，C24神經(jīng)酰胺水平降低。C16/C24神經(jīng)酰胺比值是心血管死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

Meeusen等[11]對(duì)美國(guó)梅奧診所495例冠脈造影患者進(jìn)行了長(zhǎng)期隨訪，發(fā)現(xiàn)C16、C18和C24∶1神經(jīng)酰胺水平及C16/C24、C18/C24和C24∶1/C24神經(jīng)酰胺比值可預(yù)測(cè)患者4年隨訪期內(nèi)主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)的發(fā)生，而C16和C24∶1神經(jīng)酰胺水平及C16/C24、C18/C24和C24∶1/C24神經(jīng)酰胺比值可預(yù)測(cè)患者18年隨訪期內(nèi)全因死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

芬蘭ATHEROREMO-IVUS研究發(fā)現(xiàn)C16神經(jīng)酰胺水平與患者1年和4.7年隨訪期內(nèi)MACE的發(fā)生正相關(guān)[6，12]，C16、C20和C24∶1神經(jīng)酰胺及C16/C24、C20/C24和C24∶1/C24神經(jīng)酰胺比值與4.7年隨訪期內(nèi)全因死亡或非致命性ACS發(fā)生正相關(guān)[12]。

de Carvalho等[13]鑒定出與急性心肌梗死患者24個(gè)月隨訪期內(nèi)MACE發(fā)生相關(guān)的12種血漿神經(jīng)酰胺，其中C22和C24∶1神經(jīng)酰胺、C16二氫神經(jīng)酰胺為最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。

另有納入德國(guó)LURIC隊(duì)列445例CAD患者的研究發(fā)現(xiàn)C16/C24和C22/C24神經(jīng)酰胺比值與3年隨訪期內(nèi)CAD患者的心血管死亡顯著正相關(guān)[14]。

2.3 神經(jīng)酰胺對(duì)健康人群心血管風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值

Peterson等[15]納入美國(guó)FHS隊(duì)列2 642例受試者(中位隨訪時(shí)間6年)和SHIP隊(duì)列3 134例受試者(中位隨訪期5.75年)，分析了血漿神經(jīng)酰胺水平與CVD發(fā)病率和死亡的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)血漿C24/C16神經(jīng)酰胺比值與CAD和心衰的發(fā)病率負(fù)相關(guān)，血漿C24/C16和C22/C16神經(jīng)酰胺比值與全因死亡負(fù)相關(guān)。

一項(xiàng)基于芬蘭FINRISK隊(duì)列8 101例健康人群的分析顯示，血漿C16、C18、C24∶1神經(jīng)酰胺水平及C18/C24、C24∶1/C24神經(jīng)酰胺比值與13年隨訪期內(nèi)MACE的發(fā)生正相關(guān)，其中血漿C16和C24∶1神經(jīng)酰胺水平與MACE再發(fā)正相關(guān)，且C18神經(jīng)酰胺可提高弗雷明漢風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的診斷價(jià)值[16]。

Wang等[17]納入了西班牙PREDIMED隊(duì)列980例CVD一級(jí)預(yù)防的人群，中位隨訪期為4.5年。研究發(fā)現(xiàn)，C16、C22、C24和C24∶1神經(jīng)酰胺水平為主要終點(diǎn)事件(非致命性心肌梗死、非致命性卒中和心血管死亡)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而地中海飲食可改善神經(jīng)酰胺評(píng)分較高者主要終點(diǎn)事件的發(fā)生。

另有研究納入了美國(guó)CHS隊(duì)列4 249例老年受試者(中位隨訪時(shí)間9.4年)，發(fā)現(xiàn)C16神經(jīng)酰胺水平與心衰的發(fā)病率正相關(guān)，C22神經(jīng)酰胺水平與心衰的發(fā)病率負(fù)相關(guān)[18]。

2.4 神經(jīng)酰胺風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)的形成和發(fā)展

2016年，一項(xiàng)基于歐洲三個(gè)隊(duì)列的研究首次鑒定出與CVD高度相關(guān)的神經(jīng)酰胺，并形成了神經(jīng)酰胺風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)1(CERT1)，用以預(yù)測(cè)心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)[10]。該研究納入了芬蘭Corogene隊(duì)列SCAD患者160例、瑞士SPUM-ACS隊(duì)列ACS患者1 637例和挪威BECAC隊(duì)列SCAD患者1 580例，中位隨訪期分別為2.5年、1年和4.6年。該研究根據(jù)Corogene隊(duì)列構(gòu)建出CERT1，將心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)分為低危、中危，偏高危和高危。并以SPUM-ACS隊(duì)列和BECAC隊(duì)列進(jìn)行驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)高危者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)是低危者的4.2倍和6倍。

2019年，該團(tuán)隊(duì)對(duì)神經(jīng)酰胺評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行了完善，形成了神經(jīng)酰胺-磷脂酰膽堿風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)，即神經(jīng)酰胺風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)2(CERT2)[19]。該研究納入了挪威WECAC隊(duì)列可疑SCAD患者3 789例，新西蘭LIPID隊(duì)列CAD患者5 991例和德國(guó)KAROLA隊(duì)列CAD患者1 023例，中位隨訪期分別為10.3年、6年和13年。該研究根據(jù)WECAC隊(duì)列構(gòu)建出CERT2，同樣將心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)分為低危、中危，偏高危和高危，并以LIPID隊(duì)列和KAROLA隊(duì)列進(jìn)行驗(yàn)證。在三個(gè)隊(duì)列中，高危者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)是低危者的3.5～4倍。研究發(fā)現(xiàn)，CERT2與肌鈣蛋白T(troponin T，TnT)或B型利鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)組合形成的CERT2-TnT/CERT2-BNP評(píng)分系統(tǒng)可增加CERT2的預(yù)測(cè)價(jià)值。對(duì)于CERT2-TnT評(píng)分系統(tǒng)，高危者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)是低危者的10倍以上。三個(gè)神經(jīng)酰胺風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)納入的指標(biāo)和計(jì)算方式見(jiàn)表1。

3 小結(jié)與展望

神經(jīng)酰胺是一類具有生物學(xué)活性的鞘脂，廣泛參與多個(gè)病理生理過(guò)程。近年研究提示，神經(jīng)酰胺與多種心血管危險(xiǎn)因素關(guān)系密切且互相影響，參與CVD發(fā)生和發(fā)展，尤其對(duì)心血管事件具有預(yù)測(cè)價(jià)值。隨著質(zhì)譜技術(shù)的發(fā)展和臨床應(yīng)用，神經(jīng)酰胺水平檢測(cè)有望在臨床中普及。神經(jīng)酰胺或可成為CVD的生物學(xué)標(biāo)記物，干預(yù)神經(jīng)酰胺或可降低CVD和心血管事件的發(fā)生。

利益沖突：無(wú)

表1 神經(jīng)酰胺風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的計(jì)算[10，19]

注：CERT1：神經(jīng)酰胺風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)1；CERT2：神經(jīng)酰胺風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)2；TnT：肌鈣蛋白T；hsTnT：高敏肌鈣蛋白T；BNP：B型利鈉肽；NT-proBNP：N末端B型利鈉肽原；Q1：第1四分位數(shù)；Q2：第2四分位數(shù)；Q3：第3四分位數(shù)；Q4：第4四分位數(shù)；CERT1：低危，0～2分；中危，3～6分；偏高危，7～9分；高危，10～12分；CERT2：低危，0～3分；中危，4～6分；偏高危，7～8分；高危，9～12分；CERT2-TnT：低危，0～4分；中危，5～7分；偏高危，8～10分；高危，11～15分