姚彥鵬 余小華 毛啟兄 白馬康珠 匡濤 梁有峰

856000 山南市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科(姚彥鵬、余小華、毛啟兄、白馬康珠、匡濤、梁有峰)；230022 合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科(梁有峰)

冠狀動脈慢血流(coronary slow flow，CSF)是指存在胸悶或胸痛癥狀的患者，行冠狀動脈造影(coronary angiography，CAG)檢查未發(fā)現(xiàn)主要冠狀動脈存在明顯狹窄或阻塞性病變，但遠(yuǎn)端血管造影劑充盈延遲的一種現(xiàn)象[1]。目前有關(guān)CSF的機(jī)制尚未完全闡明，傳統(tǒng)學(xué)說認(rèn)為冠狀動脈微血管調(diào)節(jié)功能障礙、血清炎癥因子損傷血管內(nèi)皮功能以及炎癥可能在CSF發(fā)病機(jī)制中起重要作用[2-3]。然而以往眾多研究對象多集中于非高原地區(qū)CSF患者，而對高海拔地區(qū)CSF發(fā)病的影響因素報道較少。本研究選取我國西藏高原地區(qū)行CAG檢查的藏族患者，分析低氧血癥對CSF的影響，以期為西藏高原低壓低氧地區(qū)CSF的防治提供循證支持。

1 對象和方法

1.1 研究對象

本研究為病例對照研究。連續(xù)選擇2018年3月至2019年3月山南市人民醫(yī)院心內(nèi)科因胸悶或胸痛等癥狀住院且初步擬診斷為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的145例患者為研究對象，其中男性93例，女性52例，年齡39～72歲，平均(62.5±4.7)歲。所有入選患者均為同意行CAG檢查的高海拔地區(qū)原始居民。排除標(biāo)準(zhǔn)：居住海拔低于3 000 m；CAG提示有冠狀動脈擴(kuò)張、畸形和痙攣，冠狀動脈內(nèi)血栓形成；有心臟瓣膜病、心肌病、急慢性心肺功能不全、結(jié)締組織病變、重癥感染性疾病、高血壓心臟病、肝腎功能不全、代謝性疾病、甲狀腺功能亢進(jìn)性心臟病等病史；2個月內(nèi)有他汀類、抗血小板及糖皮質(zhì)激素等藥物治療史。本研究經(jīng)山南市人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(倫理批號：snyy2018ky003)。所有入選患者均簽署研究知情同意書。

1.2 一般資料收集

收集患者的性別、年齡、吸煙、高血壓和糖尿病病史、血壓水平，計算體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)。吸煙定義為一生中連續(xù)或累積吸煙6個月或以上，既往吸煙指戒煙已超過6個月，而正在吸煙符合吸煙定義而未戒煙。高血壓診斷依據(jù)《中國高血壓防治指南(2018年修訂版)》[4]；血壓水平參照《中國高血壓防治指南2010》進(jìn)行測量；糖尿病診斷依據(jù)世界衛(wèi)生組織糖尿病專家委員會于1999年提出的標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 實驗室檢查

治療前采集患者血標(biāo)本，采集前禁食禁水12 h，晨間靜脈采血10 ml送檢驗室。采用全自動生化分析儀及配套試劑盒，檢測高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、血糖、胱抑素C(cystatin C，Cys-C)、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、尿酸、肌酐、高敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)等；檢測并記錄紅細(xì)胞計數(shù)(red blood cell，RBC)、白細(xì)胞計數(shù)(white blood cell，WBC)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)、紅細(xì)胞分布寬度(red blood cell distribution width，RWD)、血紅蛋白(haemoglobin，Hb)、血小板計數(shù)(platelet，PLT)；入院吸氧前抽取動脈血檢測血氣分析，記錄氧分壓水平(partial pressure of oxygen，PO2)。

1.4 彩色多普勒超聲檢查

于治療前進(jìn)行超聲心動圖和頸動脈彩色多普勒超聲檢查，均由經(jīng)驗豐富的醫(yī)師進(jìn)行檢查并評估。計算心臟結(jié)構(gòu)參數(shù)：左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic diameter，LVDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(left ventricular end-systolic diameter，LVSD)，心臟舒張和收縮功能：E/A和左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)，并估測肺動脈壓(systolic pulmonary artery pressure，SPAP)；頸動脈超聲評估頸動脈內(nèi)膜中層厚度(carotid intima-media thickness，CIMT)等。

1.5 CAG檢查和CSF評估

1.5.1 CAG檢查 所有患者檢查前24 h停用硝酸酯類藥物，由相同兩位有經(jīng)驗的心內(nèi)科醫(yī)師經(jīng)右橈動脈或股動脈采用Judkins法穿刺血管完成CAG檢查。

1.5.2 CSF現(xiàn)象判定 采用CAG技術(shù)作為判斷CSF現(xiàn)象的方法，計算冠狀動脈血流TIMI幀數(shù)(TIMI frame count，TFC)為目前常規(guī)診斷手段[5]。本研究采用校正的冠狀動脈血流TFC(cTFC)計量冠狀動脈血流速度，每支冠狀動脈血流速度大于正常血流速度的2個標(biāo)準(zhǔn)差即可診斷CSF(冠狀動脈平均血流速度>27幀)，在正常血流速度的2個標(biāo)準(zhǔn)差之內(nèi)則認(rèn)為冠狀動脈血流正常[6]。為了保證血流評價的準(zhǔn)確性和一致性，由兩名醫(yī)師依據(jù)CAG影像，按上述標(biāo)準(zhǔn)評價和記錄冠狀動脈血流TFC，以判斷是否存在CSF現(xiàn)象。并據(jù)此將患者分為CSF組67例和冠狀動脈血流正常組(對照組)78例。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

CSF組與對照組患者的BMI、糖尿病病史和吸煙比例比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)，見表1。

表1 CSF組和對照組的一般資料比較

注：BMI：體質(zhì)指數(shù)

2.2 兩組臨床資料比較

CSF組與對照組患者的RBC、NLR、RWD、Hb、Cys-C、Hcy、尿酸、hs-CRP、PO2、SPAP和CIMT比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)，見表2。

表2 CSF組和對照組的臨床指標(biāo)比較

注：RBC：紅細(xì)胞計數(shù)；WBC：白細(xì)胞計數(shù)；NLR：中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值；RWD：紅細(xì)胞分布寬度；Hb：血紅蛋白；PLT：血小板計數(shù)；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；Cys-C：胱抑素C；Hcy：同型半胱氨酸；hs-CRP：高敏C反應(yīng)蛋白；PO2：氧分壓；PCO2：二氧化碳分壓；LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)；LVDD：左室舒張末期內(nèi)徑；LVSD：左室收縮末期內(nèi)徑；SPAP：估測肺動脈壓；CIMT：頸動脈內(nèi)膜中層厚度

2.3 CSF影響因素的多因素logistic回歸分析

將吸煙、BMI、糖尿病、RBC、NLR、RWD、Hb、Cys-C、尿酸、Hcy、hs-CRP、PO2、SPAP和CIMT等因素作為自變量，以CSF為應(yīng)變量，采用多因素logistic回歸分析，分析提示吸煙史，RBC、NLR和RWD升高，PO2降低均是患者發(fā)生CSF的獨立相關(guān)因素(均為P<0.05)，見表3。

表3 CSF影響因素的多因素logistic回歸分析

注：BMI：體質(zhì)指數(shù)；RBC：紅細(xì)胞計數(shù)；NLR：中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值；RWD：紅細(xì)胞分布寬度；Hb：血紅蛋白；Cys-C：胱抑素C；Hcy：同型半胱氨酸；hs-CRP：高敏C反應(yīng)蛋白；PO2：氧分壓；SPAP：估測肺動脈壓；CIMT：頸動脈內(nèi)膜中層厚度

2.4 動脈PO2水平與CSF患者TFC的相關(guān)性分析

將CSF組患者的動脈PO2水平與TFC進(jìn)行Pearson相關(guān)性分析，結(jié)果顯示PO2與TFC呈負(fù)相關(guān)(r=-0.497，P<0.001)。

2.5 PO2水平對CSF的診斷價值

采用ROC曲線分析PO2水平對CSF的診斷價值，結(jié)果提示ROC曲線下面積為0.758(95%CI：0.661～0.856，P<0.001)，當(dāng)PO2界值為47.62 mmHg時，診斷CSF的靈敏度為89.5%，特異度為79.6%，見圖1。

圖1 PO2水平預(yù)測患者CSF發(fā)生的ROC曲線

3 討論

本文研究的CSF是指在正常冠狀動脈(CAG提示冠狀動脈正常或狹窄程度<40%)的情況下，發(fā)生冠狀動脈末端血流灌注延遲的現(xiàn)象。CSF患者血流速度減慢可嚴(yán)重影響血液循環(huán)，致使患者出現(xiàn)靜息性胸悶、胸痛等心肌缺血癥狀，甚至部分患者可發(fā)生急性冠狀動脈綜合征并誘發(fā)惡性心律失常、猝死等嚴(yán)重心血管不良事件[7-8]。早期研究發(fā)現(xiàn)，在接受CAG檢查的患者中，CSF現(xiàn)象的發(fā)生率并不一致，總體來說在1%～7%之間不等[8-9]，而本研究中的CSF發(fā)生率高達(dá)46.2%，發(fā)生率明顯升高，可能與研究對象為高海拔人群有關(guān)，而既往多為平原人群。關(guān)于CSF現(xiàn)象的發(fā)病機(jī)制仍處于臨床研究階段，目前認(rèn)為其可能的機(jī)制之一是炎癥反應(yīng)[2， 10]。本研究發(fā)現(xiàn)，CSF組患者與對照組比較，炎癥因子NLR、RWD、Cys-C、Hcy、尿酸和hs-CRP均有顯著差異，進(jìn)一步證實了炎癥反應(yīng)在CSF發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。

以往眾多研究對象多集中于非高原地區(qū)患者，而有關(guān)我國西藏高海拔低氧低壓地區(qū)患者CSF的發(fā)病情況及影響因素報道甚少。本研究選取了我國西藏高原地區(qū)CSF患者，并與冠狀動脈血流正常對照組進(jìn)行比較，分析發(fā)現(xiàn)CSF組與對照組患者的RBC、Hb、PO2和SPAP等有顯著差異，即RBC計數(shù)升高、Hb濃度增加、SPAP升高及入院時PO2降低可能參與了高原地區(qū)患者CSF的發(fā)生發(fā)展。亦有研究認(rèn)為，高原患者中高原紅細(xì)胞增多癥(high altitude polycythemia，HAPC)可能會導(dǎo)致心血管自主神經(jīng)功能紊亂、血管內(nèi)皮功能障礙，而給予及時干預(yù)，有助于改善心血管疾病預(yù)后[11]。本研究進(jìn)一步行多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，非高原地區(qū)患者發(fā)生CSF的傳統(tǒng)危險因素，如吸煙、NLR和RWD等仍是高原地區(qū)患者發(fā)生CSF的影響因素。不同的是，RBC計數(shù)和PO2水平等是西藏高原地區(qū)患者發(fā)生CSF的獨立相關(guān)因素。考慮機(jī)制如下：低氧低壓是高原地區(qū)的環(huán)境特點，低氧刺激對血管平滑肌細(xì)胞直接產(chǎn)生作用，在低氧環(huán)境下細(xì)胞膜Na+-K+泵機(jī)制受到抑制，收縮閾值降低，低氧狀態(tài)下細(xì)胞膜Ca2+通透性增加，同時使血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，影響血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌內(nèi)皮依賴性舒縮因子的平衡。有研究認(rèn)為缺氧可誘導(dǎo)心肌組織內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶2和9等蛋白的表達(dá)失衡，炎癥細(xì)胞因子表達(dá)上調(diào)，引發(fā)胎兒心臟組織重構(gòu)[12]。因此本研究分析認(rèn)為，低氧血癥導(dǎo)致CSF發(fā)生的機(jī)制可能是炎癥反應(yīng)，在低氧時多種炎癥細(xì)胞、致炎癥細(xì)胞因子、化學(xué)介質(zhì)與粘附分子參與低氧血管重構(gòu)的過程，如低氧時機(jī)體內(nèi)巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞數(shù)目增多，人單核細(xì)胞趨化蛋白1、人巨噬細(xì)胞炎性蛋白2、白細(xì)胞介素1和白細(xì)胞介素6等水平升高，而這些炎癥因子可導(dǎo)致多種血管細(xì)胞損傷，以及抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞對血管活性物質(zhì)的反應(yīng)。另一方面，在長時間缺氧狀態(tài)下，紅細(xì)胞代償性增多，增加了血液粘稠度，也可能促使了CSF的發(fā)生發(fā)展。本研究為進(jìn)一步探討PO2與TFC之間的關(guān)系，進(jìn)行相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)PO2水平與TFC呈負(fù)相關(guān)(r=-0.497，P<0.001)，應(yīng)用ROC曲線分析提示PO2水平對CSF具有很好的診斷價值(AUC=0.758，95%CI：0.661～0.856，P<0.001)。

本研究尚存在以下局限性：單中心研究，樣本量較少，可能會制約研究結(jié)論的準(zhǔn)確性；納入的患者均為高原久居患者，可能存在其他未知影響因素，對結(jié)論也會造成影響。

高原缺氧性心血管病作為嚴(yán)重威脅高原人群健康的疾病之一，對其特殊病因、發(fā)病機(jī)制的深入研究，有助于解決此類疾病的核心問題和關(guān)鍵環(huán)節(jié)，對疾病的防治有著重要的指導(dǎo)意義。雖然因我國西藏地區(qū)人口較少、介入檢查技術(shù)剛剛起步，本研究樣本例數(shù)相對偏少，但仍提示高原地區(qū)低氧環(huán)境造成動脈PO2降低、RBC增多和RWD增加等可能與CSF發(fā)生相關(guān)，而動脈PO2水平可預(yù)測高原久居患者CSF現(xiàn)象的發(fā)生發(fā)展。

利益沖突：無