蔣冀淵 陳新新 徐秉正 王斌

322100 東陽市人民醫(yī)院急診科

研究顯示，90%急性心肌梗死病例存在阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病，但仍有10%冠狀動(dòng)脈造影無明顯阻塞[1]，稱為冠狀動(dòng)脈非阻塞性心肌梗死(myocardial infarction with non-obstructive coronary arteries，MINOCA)[2-3]。與阻塞性MI相比，雖然MINOCA患者雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy，DAPT)使用率低，但其1年主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)發(fā)生率降低53%[4]，由此可見MINOCA藥物治療策略還需進(jìn)一步探討。

1 對象和方法

1.1 研究對象

回顧性分析2016年1月至2018年4月六家醫(yī)學(xué)合作中心3 503例急性心肌梗死患者，包括東陽市人民醫(yī)院2 487例，上海胸科醫(yī)院386例，溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院327例，鄞州人民醫(yī)院187例，湖州市中醫(yī)院98例，浙江大學(xué)邵逸夫醫(yī)院18例。其中男性2 181例，女性1 322例，年齡46～72歲，平均(62.3±10.6)歲，MINOCA組204例，冠狀動(dòng)脈阻塞性MI組3 299例。MINOCA診斷符合2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)工作組立場聲明[5]：(1)達(dá)到急性心肌梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，這與冠狀動(dòng)脈阻塞性病變引起的急性心肌梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)相同；(2)冠狀動(dòng)脈造影顯示所有可能的梗死相關(guān)動(dòng)脈均為非阻塞性冠狀動(dòng)脈(狹窄程度<50%)：包括正常冠狀動(dòng)脈(狹窄程度<30%)和輕度冠狀動(dòng)脈狹窄(30%<狹窄程度<50%)；(3)無導(dǎo)致這種急性發(fā)作的明確病因：行冠狀動(dòng)脈造影時(shí)，尚不明確引起這種急性發(fā)作的原因和診斷，需進(jìn)一步評估其潛在病因。MINOCA組中166例患者行光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)，證實(shí)為斑塊糜爛或破裂126例，冠狀動(dòng)脈痙攣10例，冠狀動(dòng)脈夾層3例，其他原因27例。冠狀動(dòng)脈阻塞性MI的診斷符合第四版心肌梗死通用定義[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病例資料不全者；(2)合并惡性腫瘤者；(3)合并嚴(yán)重肝腎功能異常、血液系統(tǒng)疾病或凝血功能障礙者。本研究已通過東陽市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理批號：2018325)，所有研究對象已簽署知情同意書。

1.2 研究方法

收集所有患者的基線資料和藥物治療情況，包括β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor/angiotensin Ⅱ receptor antagonist，ACEI/ARB)、他汀類以及DAPT，主要預(yù)后終點(diǎn)為1年內(nèi)MACE發(fā)生率，其中MACE定義按照PLATO研究[7]，指卒中、非致命性心肌梗死和全因死亡；次要預(yù)后終點(diǎn)包括心血管死亡、出血事件。同時(shí)對OCT證實(shí)為斑塊糜爛或破裂的126例MINOCA患者進(jìn)行亞組分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 MINOCA患者的臨床特征與預(yù)后

MINOCA組患者年齡46～68歲，平均(58.5±8.3)歲，阻塞性MI組患者年齡48～72歲，平均(62.5±10.7)歲，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。與阻塞性MI組比較，MINOCA組的非ST段抬高型心肌梗死(non-ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)比例更高(65.7%比40.9%)，合并糖尿病較少(27.0%比45.1%)；藥物治療方面，MINOCA組ACEI/ARB類(38.2%比52.3%)和DAPT(46.1%比83.1%)的使用率均較低(P<0.05)。MINOCA組的1年MACE發(fā)生率為8.3%，阻塞性MI組為10.2%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 MINOCA組和阻塞性MI組的臨床特征比較

注：LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；BMI：體質(zhì)指數(shù)；LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)；STEMI：ST段抬高型心肌梗死；NSTEMI：非ST段抬高型心肌梗死；ACEI/ARB：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑；DAPT：雙聯(lián)抗血小板治療；MACE：主要不良心血管事件

2.2 藥物治療策略與預(yù)后

多因素logistic回歸分析顯示，他汀類能夠降低MINOCA的1年MACE發(fā)生率(HR=0.89，95%CI：0.83～0.97，P=0.040)；β受體阻滯劑、ACEI/ARB和DAPT與MINOCA的1年預(yù)后無顯著相關(guān)性，見表2。

對于126例因斑塊糜爛或破裂導(dǎo)致MINOCA的患者進(jìn)行亞組預(yù)后多因素logistic回歸分析顯示，他汀類(HR=0.70，95%CI：0.46～0.85，P=0.002)、β受體阻滯劑(HR=0.89，95%CI：0.50～0.97，P=0.023)、DAPT(HR=0.67，95%CI：0.40～0.84，P=0.002)能夠降低因斑塊糜爛或破裂導(dǎo)致MINOCA的1年MACE發(fā)生率；而ACEI/ARB與1年內(nèi)MACE事件無獨(dú)立相關(guān)性；并且上述藥物均無顯著增加出血事件的趨勢，見表3。

表2 MINOCA藥物治療策略與預(yù)后的多因素logistic回歸分析

注：MACE：主要不良心血管事件；ACEI/ARB：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑；DAPT：雙聯(lián)抗血小板治療

表3 藥物治療策略與MINOCA亞組MACE的logistic回歸分析

注：MACE：主要不良心血管事件；ACEI/ARB：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑；DAPT：雙聯(lián)抗血小板治療

3 討論

3.1 MINOCA患者的臨床特征和預(yù)后

本研究顯示，MINOCA患者的傳統(tǒng)心血管疾病危險(xiǎn)因素構(gòu)成比較阻塞性MI低。MINOCA組27.0%的患者合并糖尿病，低于阻塞性MI組(45.1%)；MINOCA組平均年齡(58.5±8.3)歲，而阻塞性MI為(62.5±10.7)歲，因此MINOCA組患者更年輕。

Bairey等[8]認(rèn)為，MINOCA的發(fā)病機(jī)制可能與高血壓、主動(dòng)脈瓣狹窄、冠狀動(dòng)脈痙攣等因素有關(guān)。MINOCA主要由于冠狀動(dòng)脈斑塊糜爛、內(nèi)皮功能紊亂等導(dǎo)致非阻塞性心肌梗死，并且一般以NSTEMI為主，本研究中MINOCA組NSTEMI患者占比更多，達(dá)65.7%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于阻塞性MI組(40.9%)。

在本研究中，男性在MINOCA患者中更多見(65.7%)，而ACTION Registry-GWTG研究[9]結(jié)果與本研究有所不同，其顯示MINOCA在女性中較男性更多見，其基于322 523例美國國家注冊研究結(jié)果，較本研究更為可靠。

不同類型心肌梗死的預(yù)后存在差異，與阻塞性MI相比，MINOCA患者1年MACE發(fā)生率和心血管死亡率更低(分別為8.3%和2.9%)。Williams等[10]研究顯示，MINOCA的1年全因死亡和全因死亡/非致命性心肌梗死聯(lián)合事件的發(fā)生率分別為3.2%和8.3%，而阻塞性MI的上述事件發(fā)生率分別為4.2%和7.9%。因此，MINOCA較阻塞性MI有潛在的更好預(yù)后。

3.2 藥物治療與MINOCA預(yù)后的相關(guān)性

在本研究因斑塊糜爛或破裂導(dǎo)致的MINOCA亞組中，他汀類能降低因斑塊糜爛或破裂導(dǎo)致MINOCA的1年MACE發(fā)生率30%和心血管死亡率11%，DAPT能降低33%和20%，β受體阻滯劑能降低1年MACE發(fā)生率11%；而ACEI/ARB與預(yù)后無顯著相關(guān)性。因此，對于斑塊糜爛或破裂的MINOCA患者，如無禁忌證可常規(guī)使用他汀類、β受體阻滯劑和DAPT。

他汀類可延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程和改善內(nèi)皮功能紊亂，從而改善心肌梗死患者預(yù)后。Confirm試驗(yàn)亞組分析顯示，冠狀動(dòng)脈狹窄1%～49%的患者使用他汀類藥物可使心血管死亡率降低68%[11]。Lindahl等[12]納入9 466例MINOCA患者，其藥物治療結(jié)果顯示，β受體阻滯劑與DAPT并未降低MACE發(fā)生率，反而是ACEI/ARB和他汀類使MACE分別降低了16%和17%，該結(jié)論在EMMACE-2研究[13]中也得以證實(shí)。Choo等[14]研究發(fā)現(xiàn)，MINOCA患者不使用腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑將增加死亡率，而若不使用他汀類，其死亡率將增加2.17倍，但在本研究中ACEI/ARB并未顯示出降低MACE的趨勢。

2019年美國心臟病協(xié)會(huì)科學(xué)聲明：MINOCA患者的當(dāng)前診斷和管理[15]認(rèn)為，MINOCA管理方面的證據(jù)比較有限，尚缺乏前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)。由于MINOCA異質(zhì)性較強(qiáng)，在其管理上，使用β受體阻滯劑、ACEI/ARB、他汀類、阿司匹林以及氯吡格雷需要根據(jù)患者自身進(jìn)行調(diào)整，暫不能一概而論[16-18]。

3.3 局限性

本研究存在一定局限性，因其并非干預(yù)性試驗(yàn)而是觀察性研究，其結(jié)論不如臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)有說服力，β受體阻滯劑、ACEI/ARB、他汀類以及DAPT與MINOCA預(yù)后的相關(guān)性還需要更多干預(yù)性試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。同時(shí)本研究未進(jìn)行匹配，若將MINOCA與阻塞性MI相匹配，其相關(guān)數(shù)據(jù)也可能會(huì)出現(xiàn)改變。此外，本研究未統(tǒng)計(jì)不同品種的藥物、不同劑量的藥物、不同的用藥組合對預(yù)后的影響，結(jié)果可能存在系統(tǒng)誤差。鑒于我國國情，并非所有MINOCA患者均行OCT對冠狀動(dòng)脈病情進(jìn)行驗(yàn)證，增加樣本量，其結(jié)果可能會(huì)改變。

綜上所述，本研究初步探究了MINOCA的臨床特征與藥物治療對預(yù)后的影響。MINOCA患者藥物治療策略需要個(gè)體化，若無禁忌，常規(guī)使用β受體阻滯劑、他汀類和DAPT能夠降低因斑塊糜爛或破裂導(dǎo)致的MINOCA的1年MACE發(fā)生率。

利益沖突：無