譚 靜，常方方，皇甫赟，王 曼，李 平

(1.河南醫(yī)學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)校臨床醫(yī)學(xué)院內(nèi)科教研室,河南 鄭州 451191;2.河南省人民醫(yī)院腎病科,河南 鄭州 450003)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。全球糖尿病患者持續(xù)增加,預(yù)計(jì)到2045年將達(dá)到近7億人[1]。40%的糖尿病患者受到DN的影響,且DN與心血管疾病和終末期腎病顯著相關(guān)。既往DN被認(rèn)為是一種非炎性腎小球疾病,主要由慢性高血糖引起的代謝和血流動(dòng)力學(xué)改變而導(dǎo)致,但目前研究證明炎癥在DN的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起重要作用[2]。因此,通過(guò)研究早期炎癥指標(biāo)水平的改變,進(jìn)而早期診斷DN,對(duì)減緩患者的腎功能惡化和減少不良預(yù)后至關(guān)重要。C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein CRP)、纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)和血小板與淋巴細(xì)胞比值(platelet to lymphocyte ratio,PLR)對(duì)炎癥發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值已在臨床廣泛應(yīng)用,但有關(guān)CRP、FIB和PLR聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)早期糖尿病腎病(early diabetic nephropathies,EDN)的研究尚少。本研究旨在探討血CRP、FIB以及PLR聯(lián)合檢測(cè)對(duì)EDN患者的診斷價(jià)值,以期為臨床對(duì)EDN的早期診療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2022年3月至11月河南省人民醫(yī)院收治的55例EDN患者(EDN組)和55例單純2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者(T2DM組)為觀察對(duì)象,并選擇同期在本院體檢健康者55例為對(duì)照組。EDN組患者納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)尿微量白蛋白>30 mg·L-1;(3)尿α1微球白蛋白>12 mg·L-1;(4)尿免疫球蛋白G>9.6 mg·L-1或尿蛋白總量> 0.5 g·24 h-1。T2DM組患者納入標(biāo)準(zhǔn):(1)有糖尿病癥狀,任意時(shí)間血糖≥11.1 mmol·L-1;(2)空腹血糖≥7.0 mmol·L-1;(3)糖耐量試驗(yàn)2 h 血糖≥ 11.1 mmol·L-1;(4)至少符合上述3條中任意1條。對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn):空腹血糖<6.1 mmol·L-1或餐后2 h血糖<7.8 mmol·L-1。 排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并急性感染性疾病;(2)合并肝腎等重要器官衰竭;(3)合并自身免疫性疾病患者;(4)合并惡性腫瘤;(5)合并與糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥;(6)有血液系統(tǒng)疾病。EDN組:男24例,女31例;年齡48～74(57.04±4.22)歲,體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)20.67～26.32(23.22±1.78) kg·m-2。T2DM組:男25例,女30例;年齡 49～76(56.56±3.33)歲,BMI 21.52～25.33(23.00±1.61)kg·m-2。對(duì)照組:男27例,女28例;年齡51～69(55.58±4.35)歲,BMI 19.33～24.99(22.74±1.30)kg·m-2。3組受試者的年齡、性別和BMI比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究根據(jù)《赫爾辛基宣言》(人體醫(yī)學(xué)研究倫理原則)進(jìn)行,并經(jīng)河南省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。受試者均知情同意并簽署研究知情同意書(shū)?；颊吆罄m(xù)的臨床治療不受本研究的影響。

1.2 血CRP、FIB和PLR水平檢測(cè)

END組和T2DM組患者于確診后第2天清晨空腹?fàn)顟B(tài)下采集肘靜脈血6 mL,對(duì)照組受試者于體檢當(dāng)天空腹?fàn)顟B(tài)下采集肘靜脈血6 mL,分為3份,分別用于檢測(cè)血清CRP、血漿FIB及全血PLR。血漿FIB測(cè)定:取靜脈血2 mL,置于含有枸櫞酸鈉抗凝劑的試管中,4 ℃ 1 200×g離心15 min,取上清液即為血漿,放入貝克曼庫(kù)爾特AU5800全自動(dòng)生物化學(xué)分析儀(美國(guó)BECKMAN COULTER公司)進(jìn)行檢測(cè)。血清CRP檢測(cè):取靜脈血2 mL,置于不含添加劑的試管中,室溫靜置30～60 min,4 ℃ 1 200×g離心 20 min,取上清液即為血清,放入貝克曼庫(kù)爾特AU5800全自動(dòng)生物化學(xué)分析儀進(jìn)行檢測(cè)。全血PLR檢測(cè):取靜脈血2 mL,置于含有乙二基四乙胺二鉀抗凝劑的試管中,放入貝克曼庫(kù)爾特DxH800血細(xì)胞分析儀(美國(guó)BECKMAN COULTER公司),測(cè)出血小板數(shù)值及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù),二者相除得出PLR。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 3組受試者血清CRP、血漿FIB水平及全血PLR比較

3組受試者血清CRP、血漿FIB水平及全血PLR比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=9.145、6.891、35.358,P<0.05)。T2DM組和EDN組患者血清CRP、血漿FIB水平及全血PLR顯著高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。EDN組患者血清CRP、血漿FIB水平及全血PLR顯著高于T2DM組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 3組受試者血清CRP、血漿FIB水平及全血PLR比較Tab.1 Comparison of serum CRP,whole blood PLR and plasma FIB of subjects among the three groups

2.2 血清CRP、血漿FIB及全血PLR單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)EDN的診斷價(jià)值

ROC曲線分析顯示,血清CRP、血漿FIB、全血PLR單獨(dú)及三者聯(lián)合檢測(cè)診斷EDN的靈敏度分別為81.25%、43.75%、70.83%、89.58%,特異度分別為76.13%、92.06%、86.34%、70.51%,AUC分別為0.83、0.68、0.82、0.87,見(jiàn)圖1。

3 討論

T2DM是由機(jī)體內(nèi)胰島素作用缺陷、胰島素分泌缺陷或二者兼具而引起。糖尿病會(huì)引起與微血管相關(guān)的腎病、視網(wǎng)膜病變和神經(jīng)病變。DN是糖尿病引起的腎臟微血管病變,是T2DM最常見(jiàn)的并發(fā)癥。DN是形成終末期腎臟疾病的主要原因,其發(fā)病率和病死率均較高。因此,早期診斷DN對(duì)于減緩腎功能惡化和減少不良預(yù)后至關(guān)重要。

CRP是一種高度保守的急性時(shí)相炎癥血漿蛋白,主要由肝細(xì)胞合成。既往研究顯示,CRP水平升高的健康人群患T2DM的風(fēng)險(xiǎn)更高,且血清CRP水平對(duì)T2DM具有預(yù)測(cè)價(jià)值[3];此外,糖尿病患者的外周血CRP水平與內(nèi)皮功能障礙相關(guān),血清CRP可以預(yù)測(cè)糖尿病并發(fā)癥[4]。研究顯示,CRP水平的升高與患者血管并發(fā)癥發(fā)生率升高顯著相關(guān)[5]。在DN中,CRP通過(guò)核轉(zhuǎn)錄因子-κB信號(hào)通路調(diào)節(jié)多種細(xì)胞促炎因子,而且高血糖還可誘導(dǎo)CRP,從而加重腎臟的炎癥。因此,CRP可以作為預(yù)測(cè)T2DM患者DN的指標(biāo)[6-7]。桑璐等[8]、魏永梅等[9]報(bào)道血清hs-CRP水平與DN進(jìn)程及嚴(yán)重程度呈正相關(guān),對(duì)預(yù)測(cè)預(yù)后具有重要的意義。本研究結(jié)果顯示,EDN組患者的血清CRP水平顯著高于對(duì)照組和T2DM組,提示血清CRP在EDN患者體內(nèi)顯著升高,這與桑璐等[8]、魏永梅等[9]報(bào)道結(jié)果相符。

FIB是一種大的二聚體,是一種主要由肝臟合成的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白,是形成血栓的前體物質(zhì)。糖尿病患者因血糖高,導(dǎo)致自身血管受到損傷,從而使FIB升高,血漿黏度不斷增加,機(jī)體高凝狀態(tài)進(jìn)一步加速腎小球微血管病變。有研究顯示,血漿FIB水平在EDN時(shí)即顯著增高,并隨著腎病的加重而進(jìn)一步升高,血液的高凝狀態(tài)可能是DN的重要危險(xiǎn)因素之一[10-11]。本研究結(jié)果顯示,EDN患者血漿FIB水平顯著高于T2DM患者和健康受試者,且T2DM患者血漿FIB水平顯著高于健康受試者,提示EDN患者處于高凝狀態(tài)。

PLR被認(rèn)為是慢性腎臟疾病、腫瘤和心臟疾病的潛在標(biāo)志物,PLR可以通過(guò)全血計(jì)數(shù)計(jì)算而得出;因此,其可以作為DN的簡(jiǎn)易預(yù)測(cè)指標(biāo)[12]。研究發(fā)現(xiàn),T2DM患者血小板活性增加,使患者進(jìn)入血栓前狀態(tài),從而促進(jìn)微血管病變的發(fā)生,而且血小板通過(guò)釋血栓素和其他介質(zhì)導(dǎo)致患者的炎癥加重[13]。因?yàn)闄C(jī)體處于炎癥狀態(tài)時(shí)炎癥介質(zhì)分泌增加,從而抑制機(jī)體免疫功能,導(dǎo)致淋巴細(xì)胞減少,所以在腎臟處于炎癥狀態(tài)時(shí),患者的外周血PLR逐漸增高。作為炎癥反應(yīng)的新型標(biāo)志物,PLR已被證實(shí)是T2DM及其相關(guān)并發(fā)癥預(yù)測(cè)的重要影響因素[14]。有研究顯示,PLR在機(jī)體發(fā)生炎癥時(shí)變化明顯,EDN患者與T2DM患者相比PLR水平明顯升高[15]。本研究中,END患者全血PLR顯著高于T2DM患者和健康受試者,且T2DM患者全血PLR顯著高于健康受試者,提示EDN患者處于炎癥狀態(tài)。

此外,本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示,血清CRP、血漿FIB、全血PLR單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)診斷EDN的靈敏度分別81.25%、43.75%、70.83%、89.58%,特異度分別為76.13%、92.06%、86.34%、70.51%,AUC分別為0.83、0.68、0.82、0.87,提示血清CRP、血漿FIB及全血PLR單獨(dú)檢測(cè)及三者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)EDN均有一定診斷價(jià)值。但血清CRP的特異度為76.13%,排除非EDN患者的能力較差;血漿FIB的靈敏度為43.75%,全血PLR的靈敏度為70.83%,其檢驗(yàn)出EDN患者的能力較差;三者聯(lián)合檢測(cè)診斷EDN的AUC為0.87,靈敏度為 89.58%,對(duì)于EDN具有較高的診斷價(jià)值,可為臨床EDN早期診療提供依據(jù)。

4 結(jié)論

EDN患者血清CRP、血漿FIB水平和全血PLR較T2DM患者和健康受試者顯著升高,血清CRP、血漿FIB和全血PLR聯(lián)合檢測(cè)對(duì)EDN的診斷具有較高的價(jià)值。血清CRP、血漿FIB水平和全血PLR檢測(cè)方便、可重復(fù)性強(qiáng),且醫(yī)療費(fèi)用低,但EDN病情多變,臨床工作中僅以血清CRP、血漿FIB和全血PLR聯(lián)合檢測(cè)仍不能準(zhǔn)確診斷EDN,故臨床醫(yī)生需要根據(jù)其他檢查綜合分析進(jìn)行診斷。另外,本研究也存在一定的局限性,如患者數(shù)量較少,未來(lái)還需要做更大規(guī)模的前瞻性研究來(lái)評(píng)估血清CRP、血漿FIB和全血PLR聯(lián)合檢測(cè)在診斷EDN方面的價(jià)值。