沈春娟 許勝峰 許正芬

[摘要] 目的 探究治療前1小時(shí)經(jīng)陰道給予患者米索前列醇400?g，對(duì)高強(qiáng)度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound，HIFU）治療子宮肌瘤的超聲時(shí)間及治療效果的影響。方法 回顧性分析2020年7月至2022年1月在嘉興市婦幼保健院診斷為子宮肌瘤并接受HIFU治療的患者123例，按照治療方法分為常規(guī)HIFU治療組（對(duì)照組，n=66）和米索前列醇聯(lián)合HIFU治療組（米索前列醇組，n=57），比較兩組的超聲時(shí)間，治療中、治療后不良并發(fā)癥，治療后6個(gè)月子宮肌瘤體積及臨床癥狀隨訪。結(jié)果 米索前列醇組術(shù)中出現(xiàn)治療區(qū)疼痛率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。米索前列醇組中，超聲時(shí)間顯著短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組治療后子宮肌瘤體積、子宮肌瘤體積縮小率及臨床癥狀情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 在HIFU治療前1小時(shí)對(duì)患者經(jīng)陰道給予400?g米索前列醇治療子宮肌瘤，可顯著縮短超聲時(shí)間，對(duì)提高治療效率有著積極作用，但并未顯著減小治療后6月的子宮肌瘤體積及減輕患者相關(guān)臨床癥狀。

[關(guān)鍵詞] 高強(qiáng)度聚焦超聲；子宮肌瘤；米索前列醇；超聲時(shí)間

[中圖分類號(hào)] R737；R454? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.02.023

[Abstract] Objective To investigate the effect of misoprostol 400?g given vaginally 1 hour before treatment on the duration of ultrasound and treatment outcome of uterine fibroids treated with high intensity focused ultrasound （HIFU）. Methods A total of 123 patients diagnosed with uterine fibroids and treated with HIFU at Jiaxing Maternity and Child Health Care Hospital from July 2020 to January 2022 were retrospectively analyzed and divided into conventional HIFU treatment group （the control group， n=66） and misoprostol combined with HIFU treatment group （misoprostol group， n=57） according to the treatment method， compared the ultrasound time， intraoperative and postoperative adverse complications， uterine fibroids at 6 months postoperatively between the two groups volume and clinical symptoms at follow-up. Results In the misoprostol group， the rate of treatment area was significantly higher than that in the control group， with a statistically significant difference （P<0.05）. In the misoprostol group， the ultrasound time was significantly shorter than that in the control group， with a statistically significant difference （P<0.05）. There was no statistically significant difference in the postoperative fibroid volume， fibroid volume reduction rate and clinical symptom relief between the two groups （P>0.05） Conclusion The vaginal administration of 400?g of misoprostol to patients 1 hour before HIFU treatment for fibroids significantly reduce the ultrasound time and has a positive effect on the efficiency of treatment， but can not significantly reduce the volume of fibroids at 6 months postoperatively or reduce the clinical symptoms associated with the patients.

[Key words] High intensity focused ultrasound; uterine fibroids; misoprostol; ultrasonic time

子宮肌瘤是婦科常見(jiàn)的子宮良性疾病，可伴有經(jīng)量增多、經(jīng)期延長(zhǎng)、繼發(fā)貧血及痛經(jīng)等癥狀，發(fā)生率為40%左右[1]。病理組織學(xué)上為對(duì)激素敏感、含有纖維結(jié)締組織的良性平滑肌腫瘤。絕經(jīng)后，子宮肌瘤退化并可能鈣化[2]。目前臨床上治療子宮肌瘤的方法包括藥物保守和手術(shù)治療，主要取決于年齡、癥狀，孕產(chǎn)次及生育要求等，目前手術(shù)治療仍是治療子宮肌瘤的金標(biāo)準(zhǔn)。隨著醫(yī)學(xué)不斷發(fā)展，由于許多子宮肌瘤患者因手術(shù)、麻醉及相關(guān)并發(fā)癥拒絕手術(shù)治療，所以需要尋求更高精準(zhǔn)、無(wú)創(chuàng)、耐受性好的治療方法。

1999年Law等[3]率先提出高強(qiáng)度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound，HIFU）治療子宮肌瘤。HIFU技術(shù)以其非侵入性的治療方式，成為患者的一個(gè)新選擇。HIFU是由聚焦超聲束直接作用于子宮肌瘤的病灶，造成病灶組織的凝固性壞死，從而阻止病灶組織的生長(zhǎng)，使其縮小、減輕或緩解子宮肌瘤引起的癥狀和體征[4]。HIFU消融治療全程均在超聲實(shí)時(shí)監(jiān)控下進(jìn)行，并可結(jié)合超聲造影，對(duì)病灶大小、范圍、周圍組織情況都有直觀顯影，并且已有臨床研究肯定了HIFU消融對(duì)子宮肌瘤所致月經(jīng)量多、痛經(jīng)等癥狀的中遠(yuǎn)期療效及安全性[5]。

米索前列醇片是合成的前列腺素E1衍生物，具有多重的臨床作用，最初用于治療胃潰瘍，現(xiàn)多用于終止妊娠、誘發(fā)宮頸成熟、治療產(chǎn)后出血等，具有明顯的促進(jìn)子宮肌肉收縮的作用。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于HIFU聯(lián)合米索前列醇治療子宮肌瘤的研究相對(duì)較少。所以，本研究在HIFU治療子宮肌瘤的過(guò)程中通過(guò)試探性應(yīng)用米索前列醇，判斷能否有減少病灶血供、增加超聲能量的沉積、提高HIFU治療子宮肌瘤的有效率，探討經(jīng)陰道給予米索前列醇400μg對(duì)HIFU超聲時(shí)間及治療效果的影響。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

回顧性分析2020年7月至2022年1月在嘉興市婦幼保健院診斷為子宮肌瘤并接受HIFU治療的患者123例，按照治療方法分為常規(guī)HIFU治療組（對(duì)照組，n=66）和米索前列醇聯(lián)合HIFU治療組（米索前列醇組，n=57）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均有不同程度的臨床癥狀（月經(jīng)量多，痛經(jīng)，尿頻等）；②B超診斷為子宮肌瘤，3cm<肌瘤最大直徑<8cm，數(shù)目<3個(gè)；③彩色多普勒血流分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)；④絕經(jīng)前；⑤能夠配合治療；⑥治療前超聲定位通道安全，子宮肌瘤病灶清晰可見(jiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心、肝、腎疾病及腎上腺皮質(zhì)功能不全者；②有使用前列腺素類藥物禁忌者，如青光眼、哮喘及過(guò)敏體質(zhì)者禁用；③生殖器炎癥，如外陰炎、陰道炎，宮頸重度糜爛、盆腔炎、性傳播疾病等，應(yīng)經(jīng)過(guò)治療后再治療；④全身情況不良、不能耐受治療者；⑤妊娠期患者；⑥過(guò)度肥胖，HIFU無(wú)法定位到病灶者；⑦下腹部腹壁做過(guò)手術(shù)，疤痕寬度>1cm；⑧曾行腹壁抽脂手術(shù)；⑨不能仰臥1小時(shí)者；⑩合并膠原結(jié)締組織病、先天性心臟病、生殖道畸形、盆腔或脊柱、肢體畸形者。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)嘉興市婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)[倫理審批號(hào)：2018（倫）-25]，患者均簽署知情同意書(shū)及HIFU治療知情同意書(shū)。

1.2? 方法

對(duì)照組采用常規(guī)經(jīng)典HIFU治療流程，米索前列醇組在HIFU治療前1小時(shí)經(jīng)陰道給予400?g米索前列醇（生產(chǎn)單位：華潤(rùn)紫竹藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20000668，規(guī)格：0.2?g）。兩組均選擇在非月經(jīng)期治療，治療前均行血常規(guī)、凝血檢查、肝腎功能、心電圖檢查，白帶分析，治療時(shí)適當(dāng)充盈膀胱。HIFU治療前，患者腹部皮膚脫氣脫脂，取平臥位，保持意識(shí)清醒。治療深度為166mm，機(jī)載B超確定子宮肌瘤的位置、直徑、形態(tài)及血流分級(jí)，掃描并確定好輻照層面，設(shè)置層間距為4mm。治療方式由點(diǎn)成面，由面組成體，輻照功率280～300W?；颊呔鶎?shí)施一次消融治療，當(dāng)肌瘤內(nèi)出現(xiàn)明顯的灰度變化時(shí)停止治療。用彩色多普勒血流成像對(duì)瘤體血流進(jìn)行分級(jí)，0級(jí)為無(wú)血流，I級(jí)為1～2個(gè)點(diǎn)狀稀少血流，Ⅱ級(jí)為3～4個(gè)點(diǎn)狀、1～2個(gè)條狀較豐富血流，Ⅲ級(jí)為大于4個(gè)點(diǎn)狀、大于2個(gè)條狀的豐富血流，如彩色多普勒提示血流Ⅱ～Ⅲ級(jí)，則重復(fù)治療，直至彩色多普勒提示血流0～I(xiàn)級(jí)。治療結(jié)束后觀察尿液顏色。術(shù)后監(jiān)護(hù)生命體征2h后開(kāi)始進(jìn)流質(zhì)飲食。高強(qiáng)度超聲聚焦治療系統(tǒng)由深圳普羅惠仁醫(yī)療科技有限公司生產(chǎn)（PRO-2008型）。

1.3? 觀察指標(biāo)

包括超聲時(shí)間、HIFU治療及HIFU治療后不良并發(fā)癥發(fā)生情況、治療前和治療后6個(gè)月進(jìn)行的臨床癥狀隨訪及子宮肌瘤體積隨訪情況。子宮肌瘤體積計(jì)算公式=L（mm）×W（mm）×D（mm）×0.5233（L、W、D分別為肌瘤的橫徑、縱徑、厚徑）。肌瘤體積縮小率=（治療前體積-治療后體積）/治療前體積×100%。

1.4? 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（百分比）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1? 一般資料比較

兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

2.2? 不良并發(fā)癥比較

米索前列醇組治療中出現(xiàn)治療區(qū)疼痛率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者的其他不良并發(fā)癥指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

2.3? 超聲時(shí)間及術(shù)后6個(gè)月子宮肌瘤體積變化及臨床癥狀緩解比較

米索前列醇組超聲時(shí)間顯著短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組治療后6個(gè)月子宮肌瘤體積、子宮肌瘤體積縮小率及臨床癥狀緩解比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表3。

3? 討論

HIFU治療血液供應(yīng)豐富的子宮肌瘤，消融難度增加。盡管在實(shí)時(shí)監(jiān)控超聲顯示靶區(qū)未出現(xiàn)團(tuán)塊狀高回聲改變或整體灰度明顯增加的區(qū)域時(shí)進(jìn)行了劑量補(bǔ)償，但消融范圍仍低于相對(duì)血液供應(yīng)欠豐富的病灶，且未完全覆蓋病灶邊緣，以致有些患者治療后病灶縮小及癥狀緩解不明顯[6]。目前研究發(fā)現(xiàn)影響HIFU治療子宮肌瘤消融率的相關(guān)因素主要為子宮肌瘤直徑、子宮肌瘤血流供應(yīng)、子宮肌瘤類型、子宮肌瘤位置，腹壁脂肪厚度[7]。許多研究通過(guò)減少子宮肌瘤血流供應(yīng)來(lái)增加HIFU治療效果。本研究發(fā)現(xiàn)HIFU聯(lián)合米索前列醇較對(duì)照組，超聲時(shí)間明顯縮小，但術(shù)后隨訪子宮肌瘤縮小程度及患者相關(guān)臨床癥狀緩解差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。米索前列醇組術(shù)中治療區(qū)疼痛顯著增多，其他相關(guān)并發(fā)癥差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究發(fā)現(xiàn)HIFU聯(lián)合米索前列醇較對(duì)照組，超聲時(shí)間明顯縮小。可能機(jī)制：米索前列醇的子宮肌肉收縮以及子宮動(dòng)脈的血管收縮作用為HIFU聯(lián)合米索前列醇縮短手術(shù)時(shí)間的主要原因。米索前列醇是一種前列腺素類似物，具有明顯的促進(jìn)子宮肌肉收縮的作用，給藥方便，起效快[8]。Fan等[9]研究發(fā)現(xiàn)米索前列醇不僅可使子宮肌肉收縮引起血管結(jié)構(gòu)收縮和血流減少，也可直接作用于子宮動(dòng)脈，起血管收縮作用。超聲在組織內(nèi)能量沉積的主要影響因素為血液冷卻效應(yīng)，超聲與生物組織相互作用產(chǎn)生的熱效應(yīng)引起局部的高溫（60℃以上），瞬時(shí)（1～3s）可致組織細(xì)胞熱凝固壞死，而流動(dòng)的血液可迅速將部分熱量帶走致局部溫度下降，從而降低了超聲效應(yīng)，引起損傷受阻，損傷所需能量增加，部分患者療效欠佳[10]。米索前列醇的子宮肌肉收縮以及子宮動(dòng)脈的血管收縮作用減少血流以致于不會(huì)快速將熱量帶走，增強(qiáng)超聲效應(yīng)及縮短手術(shù)時(shí)間。

但本研究治療后隨訪發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤縮小程度及患者相關(guān)臨床癥狀無(wú)明顯差異。許多研究發(fā)現(xiàn)縮宮素聯(lián)合HIFU可顯著縮小子宮肌瘤體積及相關(guān)臨床癥狀[11-13]。但是縮宮素半衰期較短，約4～5min，而且其作用與子宮的縮宮素受體有關(guān)，正常足月分娩時(shí)胎膜及羊水、子宮的縮宮素受體會(huì)明顯增加，使得縮宮素能發(fā)揮明顯的促進(jìn)子宮收縮的作用，但對(duì)于非妊娠期子宮，因縮宮素受體較少，對(duì)縮宮素并不敏感。而有報(bào)道在子宮肌瘤剝除術(shù)時(shí)使用米索前列醇效果要明顯優(yōu)于縮宮素組，縮短了治療時(shí)間，減少了術(shù)中出血量，并且米索前列醇半衰期要明顯長(zhǎng)于縮宮素，在術(shù)后也能起到促進(jìn)子宮收縮、促進(jìn)子宮恢復(fù)的作用[14]。米索前列醇不受縮宮素受體影響，子宮肌肉收縮以及子宮動(dòng)脈的血管收縮作用較縮宮素強(qiáng)，且療效更持久[15]?？赡苷且?yàn)檠軇×沂湛s會(huì)導(dǎo)致子宮肌瘤血管暫時(shí)性壞死，而非超聲聚焦引起的凝固性壞死[16]。選擇合適的藥物和劑量顯得尤為重要，既能使血管收縮到足以增加壞死，又不會(huì)降低HIFU的療效。因此，對(duì)于米索前列醇的最佳劑量和給藥途徑需要進(jìn)一步研究。

子宮肌瘤經(jīng)HIFU治療后，短時(shí)間內(nèi)會(huì)產(chǎn)生輕微的不良反應(yīng)：骶尾部或治療區(qū)疼痛，低熱，下肢感覺(jué)運(yùn)動(dòng)功能異常，皮膚燙傷，血尿及少量陰道流血等不良反應(yīng)。本研究骶尾部，低熱，下肢感覺(jué)運(yùn)動(dòng)功能異常，皮膚燙傷，血尿及少量陰道流血并無(wú)明顯差異。但米索前列醇組治療中治療區(qū)疼痛顯著增多。考慮米索前列醇引起的子宮肌肉收縮及血管劇烈收縮，暫時(shí)性缺血壞死可能導(dǎo)致術(shù)中治療區(qū)疼痛增加，需進(jìn)一步研究來(lái)驗(yàn)證此推測(cè)。

應(yīng)用米索前列醇提高HIFU治療子宮肌瘤的療效是一個(gè)創(chuàng)新性研究。在HIFU治療前1小時(shí)陰道塞400?g米索前列醇治療子宮肌瘤時(shí)顯著縮短了超聲時(shí)間，對(duì)提高治療效率有著積極作用，但并未顯著減小治療后6個(gè)月子宮肌瘤體積及減輕患者相關(guān)臨床癥狀。

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（收稿日期：2022–08–30）

（修回日期：2022–12–05）