徐鵬福 楊磊磊 張銳利

[摘要] 免疫原性細胞死亡（immunogenic cell death，ICD）在結(jié)直腸癌的治療中有重要作用。發(fā)生ICD時，細胞分泌多種損傷相關(guān)分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs），DAMPs通過各種模式識別受體吸引自然殺傷細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞等先天免疫細胞，并促進其成熟、活化，以殺死腫瘤細胞，同時產(chǎn)生記憶效果。目前通過誘導(dǎo)ICD治療結(jié)直腸癌主要是藥物方式、生物方式及物理方式。本文就誘導(dǎo)ICD通過免疫途徑改變致癌信號的相關(guān)研究和臨床發(fā)現(xiàn)進行綜述，以幫助未來設(shè)計更有效和更精確的策略來治療結(jié)直腸癌。

[關(guān)鍵詞] 免疫原性細胞死亡；結(jié)直腸癌；腫瘤免疫；光動力療法

[中圖分類號] R735? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.02.031

隨著時代的發(fā)展，篩查和治療結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）的技術(shù)不斷進步，但結(jié)直腸癌作為全球第三大惡性腫瘤[1]，其發(fā)病率、患病率和死亡率仍然很高。在我國，結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率逐年上升，甚至出現(xiàn)年輕化、低齡化趨勢[2]。就診斷為Ⅳ期結(jié)直腸癌的患者而言，由于目前尚無有效的治療方案，大多患者只能接受化療（如5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑或伊立替康）和（或）靶向治療（如貝伐單抗、靶向血管內(nèi)皮生長因子，或西妥昔單抗、靶向表皮生長因子受體），5年生存率低于10%[3]。結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展過程十分復(fù)雜，包括腫瘤微環(huán)境改變（tumor microenvironment，TME）、細胞死亡、慢性炎癥和氧化應(yīng)激等?，F(xiàn)有研究證實，免疫系統(tǒng)在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和治療中起到關(guān)鍵作用，如腫瘤微環(huán)境的改變會導(dǎo)致免疫抑制和免疫監(jiān)測喪失促進了腫瘤發(fā)展，免疫治療必然成為一種有前景的治療癌癥、抑制癌癥復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的方法[4]。免疫原性細胞死亡（immunogenic cell death ，ICD）作為免疫治療的重要機制，可由多種化學藥劑、輻射和靶向藥物誘導(dǎo)，釋放出多種損傷相關(guān)分子模式（damage-associated molecular patterns， DAMPs），能夠破壞免疫抑制性TME并重新建立機體腫瘤細胞免疫監(jiān)測[5]，以此通過全身抗腫瘤免疫起到抗腫瘤作用。本文對有關(guān)通過誘導(dǎo)ICD治療結(jié)直腸癌的相關(guān)研究和發(fā)現(xiàn)進行簡單總結(jié)，以幫助未來設(shè)計更有效和更精確的策略來預(yù)防和治療結(jié)直腸癌。

1? 免疫原性細胞死亡

2005年，Casares等[6]率先用ICD來描述因阿霉素讓小鼠的結(jié)直腸癌細胞CT26具有的抑制接種外源CT26活細胞生長的免疫原性，并且具有長期的免疫功能。與自噬、凋亡及焦亡等癌細胞的程序性死亡方式不同，免疫原性細胞死亡是指是機體在發(fā)生細胞凋亡時，非免疫原性的細胞能夠轉(zhuǎn)化免疫原性細胞，釋放DAMPs，最終增強腫瘤免疫效應(yīng)的一種細胞死亡形式[7]。ICD能夠起到腫瘤疫苗的作用，不僅可以殺死由ICD誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)產(chǎn)生的細胞，還可以殺死垂死腫瘤細胞，從而引起針對活腫瘤細胞和殘留腫瘤組織的腫瘤特異性免疫反應(yīng)。通過這種方式，患者可以從細胞毒性化療和物理誘導(dǎo)引發(fā)的治療反應(yīng)中獲得長期的臨床益處。ICD發(fā)生時，垂死的腫瘤細胞會出現(xiàn)表面高表達DAMPs，包括鈣網(wǎng)蛋白（calreticulin，CRT）、熱休克蛋白（Hot shock protein，HSP）、三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）、高遷移率族蛋白B1（high mobility group box 1，HMGB1）信號分子，以及TypeⅠ干擾素（interferon-1，IFN-1）等。DAMPs通過各種模式識別受體，吸引自然殺傷細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞等先天免疫細胞，并促進其成熟、活化，完成包括死亡細胞的清除，最佳抗原的攝取、加工和呈遞，以及細胞因子產(chǎn)生等多個步驟，最終在幾天內(nèi)殺死腫瘤細胞[5]。此外，成熟的樹突狀細胞以白細胞介素（interleukin，IL）-1β和IL-17依賴的方式觸發(fā)CD8+細胞與細胞毒性T淋巴細胞（cytotoxic T lymphocytes，CTL）的交叉，然后CTL通過產(chǎn)生IFN-γ、穿孔素-1和顆粒酶B引發(fā)直接的細胞毒性反應(yīng)以殺死腫瘤細胞，同時產(chǎn)生記憶效果[5]，見圖1。

2? 誘導(dǎo)免疫原性細胞死亡治療結(jié)直腸癌

2.1? 藥物誘導(dǎo)ICD

2.1.1? 化療藥物? ICD獨特的腫瘤細胞殺傷功能被證實后，近來一直是研究熱點。一些經(jīng)典的ICD誘導(dǎo)劑，如蒽環(huán)類藥物、奧沙利鉑、博來霉素和環(huán)磷酰胺等，已被廣泛證實能夠通過誘導(dǎo)ICD成功抑制腫瘤生長。5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）是一種嘧啶類似物，可抑制核苷酸合成所需的胸苷酸合酶，是結(jié)直腸癌患者的常用化療藥物之一。鉑類藥物奧沙利鉑或拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑伊立替康通常與5-FU一起用于FOLFOX（氟尿嘧啶、亞葉酸和奧沙利鉑）或FOLFIRI（氟尿嘧啶、亞葉酸和伊立替康）方案，聯(lián)合使用以提高療效[8]。5-FU或伊立替康誘導(dǎo)的ICD在小鼠結(jié)腸癌細胞系CT-26和人類癌細胞中的標志是CRT暴露和MHC-1表達[9]。奧沙利鉑（而非順鉑）通過觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和CRT暴露，在結(jié)直腸腫瘤同基因小鼠模型中起到有效的ICD誘導(dǎo)作用[10]。此外，金絲桃素聯(lián)合光動力療法已被證實可誘導(dǎo)phox-ER應(yīng)激，從而導(dǎo)致早期誘導(dǎo)ecto-CRT表達、ATP的主動分泌和熱休克蛋白（heat shock protein，HSP）的被動釋放，例如HSP70和HSP90，在細胞凋亡晚期，并通過在未免疫小鼠中誘導(dǎo)ICD來能有效阻止腫瘤發(fā)展[11]。

2.1.2? 靶向藥物? 目前用于結(jié)直腸癌治療的靶向藥物，有貝伐珠單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗及雷戈拉非尼[12]。mCRC患者中基于貝伐珠單抗的治療，可整體改善B、T細胞區(qū)室，并在體內(nèi)增強了DC的抗原呈遞功能[13]。西妥昔單抗聯(lián)合化療增加了mCRC患者的循環(huán)DCs、NKs、記憶性T細胞和癌癥特異性CTL，并在體外促進了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和樹突狀細胞的吞噬作用[14]。雷戈拉非尼促進人結(jié)直腸癌模型中的細胞凋亡和NF-κB活化[15]，并增強mCRC患者的抗腫瘤免疫[16]。在CT-26同基因模型中，PI3Kα/δ抑制通過直接增強效應(yīng)CD8+T細胞活性來促進抗腫瘤免疫[17]。

2.1.3? 納米藥物? 近年來，納米顆粒包封已被證實可通過精確控制藥物劑量以降低藥理學和物理方式中使用的物質(zhì)的毒性來提高化療藥物的活性，這些治療效果與ICD的誘導(dǎo)有關(guān)[18]。Kuai等[19]發(fā)現(xiàn)與游離多柔比星治療相比，將多柔比星加載在合成高密度脂蛋白（synthetic high density lipoprotein，sHDL）樣的納米盤中，納米給藥的腫瘤中藥物的有效量顯著高于游離藥物，CD8+淋巴細胞較對照組增加了3倍，治療在盲腸部的MC38結(jié)腸細胞的有效率高達80%。Alizadeh等[20]開發(fā)了一種封裝姜黃素的聚合物納米載體（polymeric nanocarrier-curcumin，PNCC），可以增強對CRC的化學預(yù)防作用，研究通過對腫瘤數(shù)量、大小和位置的表征，比較游離姜黃素和PNCC對偶氮甲烷（azomethanem，AOM）誘導(dǎo)的結(jié)腸癌的預(yù)防作用，結(jié)果表明，與游離姜黃素治療組相比，PNCC治療組動物的腫瘤大小和數(shù)量顯著下降。與對照組相比，PNCC還更有效地抑制β-連環(huán)蛋白激活（已知致癌）和刺激生成Bcl-2基因相關(guān)X蛋白，以表現(xiàn)出更高的抗腫瘤特性。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)將傳統(tǒng)ICD化學誘導(dǎo)劑米托蒽醌（mitoxantrone，MIT）和雷公藤紅醇（celastrol，CEL）通過納米給藥，可增強ICD效應(yīng)；納米粒子包裹的奧沙利鉑（nanoparticle-encapsulated oxaliplatin，NP-OXA）在體外誘導(dǎo)釋放更多的DAMPs，并比單獨使用OXA更能增強DC和T淋巴細胞的免疫反應(yīng)[21]。納米給藥方法可與ICD誘導(dǎo)劑相結(jié)合，增強抗腫瘤作用，降低化療藥物的不來個你反應(yīng)。

2.2? 溶瘤病毒（oncolytic virus，OVs）療法? 研究顯示，當有效的溶瘤病毒誘導(dǎo)針對腫瘤抗原的特異性免疫反應(yīng)時，溶瘤病毒療法顯示出最有效的抗腫瘤效果。然而，OVs治療與免疫系統(tǒng)之間存在著復(fù)雜的關(guān)系，宿主免疫系統(tǒng)是優(yōu)化該治療的不可或缺的因素。除了直接殺死癌細胞外，OVs還可以通過釋放癌源性DAMPs和病毒源性病原體相關(guān)分子模式來刺激宿主的抗腫瘤免疫，在溶瘤病毒治療的背景下誘導(dǎo)ICD是導(dǎo)致溶瘤效應(yīng)和免疫反應(yīng)的關(guān)鍵因素。目前，OVs通過增強ICD誘導(dǎo)來破壞癌癥免疫耐受和刺激抗腫瘤免疫的能力已在多個細胞系進行了測試[22-23]。病毒療法可增加血液中的CD8+T淋巴細胞，上調(diào)腫瘤中的穿孔素和顆粒酶B，抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β的表達，提高DC的生成[23]。在實驗?zāi)Ｐ椭校瑪y帶粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（granulocyte- macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）的溶瘤麻疹病毒延緩了腫瘤進展，提高了總體中位生存率，并增加了CD3+淋巴細胞的腫瘤浸潤[24]。同樣，在小鼠CRC模型中，攜帶GM-CSF的溶瘤單純皰疹病毒通過誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫顯示腫瘤消退[25]。當OVs與傳統(tǒng)ICD誘導(dǎo)劑（如MIT或奧沙利鉑）結(jié)合時，它們可能增強抗腫瘤作用，甚至破壞癌癥免疫耐受。在OVs介導(dǎo)的癌細胞溶瘤過程中觀察到ICD的典型特征，如鈣網(wǎng)蛋白表面暴露、HMGB1和ATP釋放以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激；所有這些暴露的DAMPs顯著增加分泌IFN-γ的HER-2特異性CD8+腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor infiltrating lymphocytes，TIL）的數(shù)量，增加中性粒細胞和腫瘤抗原特異性CD8+T細胞的腫瘤內(nèi)浸潤[26]。因此，OVs作為單一療法或與其他免疫原性化療聯(lián)合使用，可能會導(dǎo)致癌癥免疫治療的突破。

2.3? 物理療法誘導(dǎo)ICD

2.3.1? 納米脈沖刺激? 與藥物誘導(dǎo)的ICD相比，使用納秒級超短電脈沖的納米脈沖刺激（nanopulse stimulation，NPS）似乎更安全，侵入性更小。納秒脈沖高速、高強度地穿透腫瘤中的所有細胞和細胞器，這使得細胞內(nèi)部鈣離子重新排列。鈣離子從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)“逃逸”并引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，促使更多活性氧的釋放[27]。在幾種癌細胞系中，NPS首先激活半胱天冬酶3/7以誘導(dǎo)細胞凋亡，然后外顯CRT在細胞表面增加表達，并且外顯CRT表達細胞的百分比是NPS能量依賴性的，NPS誘導(dǎo)外顯CRT表達的能力與蒽環(huán)類藥物治療相當，在NPS治療后能觀察到HMGB1和ATP的分泌[28]。事實上，NPS可能負責通過ICD釋放DAMPs并觸發(fā)DC抗原呈遞；通過誘導(dǎo)免疫反應(yīng)和激活適應(yīng)性免疫記憶，高比例地消除的原發(fā)性4T1腫瘤（75%～100%）[29]。因此，NPS被定義為誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激依賴性ICD的物理方法，其在結(jié)直腸腫瘤治療地獨特的臨床應(yīng)用值得進一步深入研究。

2.3.2? 近紅外光免疫療法（near-infrared photo- immunotherapy，NIR-PIT）? NIR-PIT是一種包括近紅外輻射和抗體光敏劑共軛物的聯(lián)合療法，抗體起到了“引導(dǎo)”的作用，可直接鎖定質(zhì)膜上抗原過度表達的腫瘤細胞，而光活化二氧化硅酞菁九光敏劑IRDye700DX（IR700）定位于靶細胞并吸引近紅外光。一旦靶癌細胞暴露于近紅外光下，就會觸發(fā)一系列選擇性細胞毒性作用，最終導(dǎo)致細胞死亡。NIR-PIT誘導(dǎo)的細胞腫脹和ICD的可能細胞毒性機制是近紅外光照射后，微小的質(zhì)膜損傷導(dǎo)致特定大小的離子和分子進入細胞[30]；Ogawa等[31]證實NIR-PIT誘導(dǎo)的損傷會導(dǎo)致細胞外液流入細胞，從而導(dǎo)致細胞明顯的快速腫脹。因此，NIR-PIT誘導(dǎo)的膜損傷是隨后免疫原性信號暴露和死亡細胞釋放的原因。NIR-PIT處理后腫瘤細胞在質(zhì)膜上表達越來越多的CRT、HSP70和HSP90，并檢測到HMGB1和ATP的快速分泌。此外，NIR-PIT誘導(dǎo)的ICD可以促進未成熟樹突狀細胞的成熟，這有助于實現(xiàn)持久的抗腫瘤免疫。體外NIR-PIT以激光強度劑量依賴性方式造成小鼠結(jié)直腸腫瘤細胞的死亡，在原位結(jié)腸癌模型中，對照小鼠出現(xiàn)持續(xù)的腫瘤生長，而持續(xù)接受NIR-PIT治療的小鼠出現(xiàn)持續(xù)的腫瘤生長抑制[32]。

2.3.3? 氧增強光動力療法（photodynamic therapy， PDT）? 研究顯示，PDT能夠通過操縱光敏劑和活性氧觸發(fā)phox-ER應(yīng)激并誘導(dǎo)抗腫瘤免疫從而來殺死癌細胞，可有效和選擇性地消除殘留或轉(zhuǎn)移性腫瘤[33]。實體瘤環(huán)境中的缺氧有利于促進腫瘤轉(zhuǎn)移，而缺氧是降低PDT療效的嚴重因素[34]。為了解決缺氧對PDT的限制作用，Chen等[35]用蛋白雜交方法對生物雜化蛋白氧納米載體裝載Ce6 （chlorine e6 encapsulated， C@HPOC），C@HPOC通過光敏劑和活性氧的腫瘤靶向共傳遞顯著增加腫瘤中的氧含量，C@HPOC可使PDT的抗腫瘤效果顯著改善，證明了PDT的有效性。He等[36]將涂有二氧化錳和透明質(zhì)酸（a core-shell gold nanocage coated with manganese dioxide and hyaluronic acid，AMH）的核殼金納米籠，靶向輸送到結(jié)直腸腫瘤急性氧合增強的原位進行免疫原性光療。AMH納米粒子可以在弱酸性/H2O2介質(zhì)中產(chǎn)生豐富的氧，進一步增強AMH本身的PDT功效。同時，基于AMH的PDT可通過誘導(dǎo)細胞表面CRT暴露增加和ATP分泌，成功增強ICD。誘導(dǎo)的ICD促進DC成熟，進一步增強針對晚期腫瘤的系統(tǒng)抗腫瘤免疫，而充足的氧生成可緩解TME中的免疫抑制，進一步促進CD8+T細胞滲入腫瘤[36-37]。因此，氧增強的PDT治療是一種誘導(dǎo)ICD和激發(fā)全身抗腫瘤免疫的有效策略。

3? 總結(jié)與展望

免疫原性細胞死亡作為一種增強腫瘤免疫效應(yīng)的細胞死亡形式，越來越多的研究證明藥物、生物及物理方式誘導(dǎo)ICD，觸發(fā)機體的抗腫瘤免疫是治療結(jié)直腸腫瘤的有效方式，但更多相關(guān)的臨床實驗還需進一步完善，在未來的結(jié)直腸癌治療研究中，激活I(lǐng)CD發(fā)生可能作為一種新的策略，為更多的結(jié)直腸癌患者帶來治愈的機會。

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（收稿日期：2022–07–28）

（修回日期：2022–12–05）