俞靖凡，方昌文，徐國(guó)雄

(蘇州市立醫(yī)院北區(qū)血管介入科,江蘇 蘇州 215000)

下肢深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis,DVT)是一種因血液異常凝結(jié)于下肢深靜脈中誘發(fā)的靜脈回流障礙性疾病,發(fā)病率為0.1%～1.0%,且呈逐年升高趨勢(shì)[1-2]。目前,臨床上根據(jù)發(fā)病時(shí)間將DVT分為急性期(<14 d)、亞急性期(14～30 d)、慢性期(>30 d),另根據(jù)血栓形成部位將DVT分為中央型、周圍型、混合型。急性期DVT患者臨床癥狀常表現(xiàn)為下肢水腫、靜脈潰瘍、皮膚硬化、股白腫、股青腫等,20%～50%的患者會(huì)進(jìn)展為深靜脈血栓形成后綜合征(post thrombotic syndrome,PTS),影響患者預(yù)后[3]。針對(duì)急性混合型下肢DVT的治療,臨床主要采取手術(shù)取栓、抗凝、導(dǎo)管接觸性溶栓(catheter-directed thrombolysis,CDT)等,目的在于清除血栓、預(yù)防PTS與下肢血栓蔓延、恢復(fù)及維持靜脈通暢[4]。CDT治療中導(dǎo)管直接接觸血栓,可避免藥物流失,增加局部血藥濃度和靜脈通暢率,已成為下肢DVT重要的治療方式之一[5]。AngioJet機(jī)械性血栓抽吸系統(tǒng)具備“噴藥溶栓”、“流體力學(xué)抽吸”雙重功能,可快速重建血流,降低血栓負(fù)荷[6-7],該技術(shù)在國(guó)外已得到廣泛應(yīng)用,但在國(guó)內(nèi)開展時(shí)間較晚。本研究旨在觀察AngioJet機(jī)械性血栓抽吸和CDT聯(lián)合治療急性混合型下肢DVT的臨床效果,以期為臨床選擇急性混合型下肢DVT的治療方法提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2019年6月至2022年2月蘇州市立醫(yī)院收治的60例急性混合型下肢DVT患者為研究對(duì)象。病例納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合下肢DVT診斷標(biāo)準(zhǔn)[8],并經(jīng)下肢深靜脈造影明確診斷為混合型;(2)發(fā)病時(shí)間<14 d,預(yù)計(jì)生存期>12個(gè)月;(3)年齡18～75歲;(4)單側(cè)發(fā)病;(5)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并嚴(yán)重髂靜脈狹窄;(2)術(shù)前存在肺動(dòng)脈栓塞、皮膚黏膜出血、血尿、便血;(3)存在溶栓絕對(duì)禁忌證(如:2個(gè)月內(nèi)曾發(fā)生腦血管事件、10 d 內(nèi)發(fā)生胃腸道出血、存在活動(dòng)性出血灶、3個(gè)月內(nèi)有顱腦手術(shù)史等)、相對(duì)禁忌證(如:高血壓、血管穿刺部位難壓迫、新近眼手術(shù)史、顱內(nèi)腫瘤、10 d內(nèi)非血管性大手術(shù)、心肺復(fù)蘇史等)或其他禁忌證(如:造影劑過敏、凝血功能異常、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、肝衰竭、妊娠或哺乳期女性、腎功能不全、活動(dòng)性糖尿病增生性視網(wǎng)膜病等);(4)無法耐受手術(shù)者。本研究共納入60例急性混合型下肢DVT患者,按照治療方法將患者分為CDT組(n=32)和聯(lián)合治療組(n=28)。CDT組:男14例,女18例;年齡25～73(52.03±4.84)歲,發(fā)病時(shí)間1～13(4.37±1.73)d;病變部位:左下肢18例,右下肢14例;病因:外傷史6例,腫瘤6例,下腔靜脈濾器術(shù)后4例,藥物引起3例,外科術(shù)后7例,病因不明6例。聯(lián)合治療組:男13例,女15例;年齡20～75(51.20±4.28)歲,發(fā)病時(shí)間2～13(4.27±1.64)d;病變部位:左下肢17例,右下肢11例;病因:外傷史6例,腫瘤3例,下腔靜脈濾器術(shù)后3例,藥物引起4例,外科術(shù)后6例,病因不明6例。2組患者的性別、年齡、發(fā)病時(shí)間、病變部位及病因比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn),所有患者和(或)家屬簽訂知情同意書。

1.2 治療方法

1.2.1 CDT組患者給予CDT治療?；颊呷⊙雠P位,消毒鋪巾,局部麻醉。穿刺右頸內(nèi)靜脈,置入6F導(dǎo)管鞘,導(dǎo)絲引導(dǎo)下將5 F豬尾導(dǎo)管送至肺動(dòng)脈進(jìn)行造影,排除肺栓塞,至髂總靜脈開口處進(jìn)行下腔靜脈造影。于腎靜脈開口下方放置Aegisy臨時(shí)腔靜脈濾器。交換5 F單彎導(dǎo)管確定血栓程度、范圍與位置,交換引入5 F溶栓導(dǎo)管至血栓部位并實(shí)施CDT,術(shù)后每日經(jīng)溶栓導(dǎo)管推注30～60萬U的尿激酶(成都通德藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H51021216),造影檢查評(píng)估抽栓效果。溶栓導(dǎo)管拔除標(biāo)準(zhǔn):血栓完全溶解或少量附壁血栓殘留(溶解不完全),且48 h后復(fù)查無變化。經(jīng)健側(cè)股靜脈途徑將下腔靜脈濾器取出。所有患者出院后穿戴彈力襪,術(shù)后給予6個(gè)月以上的利伐沙班或華法林鈉片口服抗凝治療,控制國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值為2～3。

1.2.2 聯(lián)合治療組患者給予AngioJet機(jī)械性血栓抽吸和CDT聯(lián)合治療?；颊呷⊙雠P位,消毒鋪巾,局部麻醉。穿刺右頸內(nèi)靜脈,置入6 F AngioJet血栓抽吸導(dǎo)管,在導(dǎo)絲引導(dǎo)下,將5 F豬尾導(dǎo)管送至髂總靜脈開口處進(jìn)行下腔靜脈造影。于腎靜脈開口下方放置Aegisy臨時(shí)腔靜脈濾器。交換5F單彎導(dǎo)管探查患肢股、髂、腘靜脈,明確血栓程度、范圍與位置。AngioJet取栓系統(tǒng)(美國(guó) Bayer Medical Care,Inc)調(diào)整為抽吸模式,在交換導(dǎo)絲引導(dǎo)下將抽吸導(dǎo)管送至血栓部位,以2 mm·s-1速率后撤碎吸血栓,重復(fù)抽吸,抽吸時(shí)間不超過480 s。退出AngioJet導(dǎo)管,置入5 F溶栓導(dǎo)管實(shí)施CDT,術(shù)后每日經(jīng)溶栓導(dǎo)管推注30～60萬U的尿激酶,造影檢查評(píng)估抽栓效果。若患者存在股靜脈或髂靜脈狹窄,則引入直徑為8～12 mm的球囊導(dǎo)管實(shí)施球囊擴(kuò)張;若造影顯示側(cè)支循環(huán)無法代償、回流速度慢且狹窄程度超過50%,則進(jìn)行髂靜脈支架植入術(shù),長(zhǎng)度為5～10 cm,直徑為10～14 mm。溶栓導(dǎo)管拔除標(biāo)準(zhǔn)與CDT組一致。經(jīng)健側(cè)股靜脈途徑將下腔靜脈濾器取出。所有患者出院后穿戴彈力襪,術(shù)后給予6個(gè)月以上的利伐沙班或華法林鈉片口服抗凝治療,控制國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值為2～3。

1.3 觀察指標(biāo)(1)血栓清除效果:術(shù)后根據(jù)下肢深靜脈造影結(jié)果進(jìn)行分級(jí):血栓清除率<50%為Ⅰ級(jí);血栓清除率50%～95%為Ⅱ級(jí);血栓清除率>95%,對(duì)比劑無滯留,且深靜脈阻塞各段血流通暢為Ⅲ級(jí)。以Ⅱ、Ⅲ級(jí)為有效血栓清除。(2)分別于術(shù)前、術(shù)后1周使用軟尺測(cè)量2組患者患健側(cè)大腿周徑差和患健側(cè)小腿周徑差,通過測(cè)量髕骨上緣20 cm與髕骨下緣15 cm周徑,分別計(jì)算周徑差,并計(jì)算大腿消腫率和小腿消腫率,患肢消腫率=(術(shù)前患健側(cè)腿周徑差-術(shù)后1周患健側(cè)腿周徑差)/術(shù)前患健側(cè)腿周徑差×100%。(3)深靜脈通暢度評(píng)分和靜脈通暢率:分別于術(shù)前、術(shù)后1周采用PORTER等[9]制定的評(píng)分方法評(píng)估深靜脈通暢程度,計(jì)算方法如下:下肢深靜脈分為骼外靜脈、骼總靜脈、股總靜脈、下腔靜脈、股淺靜脈上段、股淺靜脈下段與腘靜脈,完全閉塞為3分,閉塞50%～99%為2分,閉塞<50%為1分,管腔完全通暢為0分,共評(píng)估7段靜脈,累計(jì)評(píng)分最低分為0分,最高分為21分。靜脈通暢率=(治療前深靜脈通暢度評(píng)分-治療后深靜脈通暢度評(píng)分)/治療前深靜脈通暢度評(píng)分×100%。(4)記錄2組患者尿激酶使用量、溶栓時(shí)間、住院時(shí)間。(5)血清血管細(xì)胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)和血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1(platelet endothelial cell adhesion molecule-1,PECAM-1)水平:分別于術(shù)前、術(shù)后1周采集患者肘靜脈血2 mL,3 000 r·min-1離心 10 min,分離血清,采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清VCAM-1、PECAM-1水平。(6)血漿纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)、D二聚體(D-dimer,D-D)及血紅蛋白(hemoglobin,Hb)水平:分別于術(shù)前、術(shù)后1周采集患者肘靜脈血2 mL,0.109 mmol·L-1枸櫞酸鈉抗凝,3 000 r·min-1離心10 min,分離血漿;應(yīng)用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀(深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司)及配套試劑測(cè)定Hb水平,應(yīng)用全自動(dòng)血凝分析儀(上海玉研科學(xué)儀器有限公司)測(cè)定血漿FIB、D-D水平。(7)并發(fā)癥:觀察2組患者血尿、血便、輕度肝功能異常、皮膚黏膜出血、PTS等并發(fā)癥發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 DVT清除效果聯(lián)合治療組患者血栓清除效果Ⅰ級(jí)1例,Ⅱ級(jí)14例,Ⅲ級(jí)13例,有效血栓清除率為96.73%(27/28);CDT組患者血栓清除效果Ⅰ級(jí)9例,Ⅱ級(jí)9例,Ⅲ級(jí)14例,有效血栓清除率為71.88%(23/32);聯(lián)合治療組患者有效血栓清除率顯著高于CDT組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.835,P<0.05)。

2.2 2組患者溶栓效果比較結(jié)果見表1、表2和表3。術(shù)前2組患者的患健側(cè)大腿周徑差、患健側(cè)小腿周徑差、靜脈通暢度評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);2組患者術(shù)后患健側(cè)大腿周徑差、患健側(cè)小腿周徑差、靜脈通暢度評(píng)分顯著低于術(shù)前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);術(shù)后,聯(lián)合治療組患者患健側(cè)大腿周徑差、患健側(cè)小腿周徑差、靜脈通暢度評(píng)分顯著低于CDT組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合治療組患者術(shù)后靜脈通暢率、大腿消腫率和小腿消腫率顯著高于CDT組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合治療組患者尿激酶使用量顯著少于CDT組,溶栓時(shí)間和住院時(shí)間顯著短于CDT組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 2組患者患健側(cè)大腿周徑差、患健側(cè)小腿周徑差及靜脈通暢度評(píng)分比較Tab.1 Comparison of the circumference difference between the affected and healthy thighs,the circumference difference between the affected and healthy legs,and the venous patency score of patients between the two groups

表2 2組患者靜脈通暢率、大腿消腫率和小腿消腫率比較Tab.2 Comparison of the venous patency rate,thigh detumescence rate and leg detumescence rate of patients between the two groups

表3 2組患者尿激酶使用量、溶栓時(shí)間及住院時(shí)間比較Tab.3 Comparison of the urokinase dosage,thrombolysis time and hospitalization time of patients between the two groups

2.3 2組患者血清VCAM-1、PECAM-1水平比較結(jié)果見表4。術(shù)前2組患者血清VCAM-1、PECAM-1 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);2組患者術(shù)后血清VCAM-1、PECAM-1水平顯著低于術(shù)前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);術(shù)后,聯(lián)合治療組患者血清VCAM-1、PECAM-1水平顯著低于CDT組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表4 2組患者血清VCAM-1和PECAM-1水平比較Tab.4 Comparison of the levels of serum VCAM-1 and PECAM-1 of patients between the two groups

2.4 2組患者血漿FIB、D-D及Hb水平比較結(jié)果見表5。2組患者術(shù)前和術(shù)后血漿FIB、D-D及Hb水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);2組患者術(shù)后血漿FIB、D-D及Hb水平均顯著低于術(shù)前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表5 2組患者血漿FIB、D-D及Hb水平比較Tab.5 Comparison of the levels of plasma FIB,D-D and Hb of patients between the two groups

2.5 2組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較聯(lián)合治療組患者出現(xiàn)血尿血便1例,輕度肝功能異常1例,皮膚黏膜出血1例,并發(fā)癥發(fā)生率為10.71%(3/28);CDT組患者出現(xiàn)血尿血便1例,皮膚黏膜出血1例,PTS 1例,并發(fā)癥發(fā)生率為9.38%(3/32);2組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.067,P>0.05)。

3 討論

下肢DVT是指靜脈血液在下肢深靜脈血管內(nèi)的凝結(jié),目前,下肢DVT的具體發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,多認(rèn)為與靜脈壁損傷、靜脈血流滯緩、血液高凝狀態(tài)等病因相關(guān)。CDT是目前治療血栓的重要手段,但治療期間需保持下肢嚴(yán)格制動(dòng),且存在溶栓藥物劑量大、溶栓時(shí)間長(zhǎng)、出血風(fēng)險(xiǎn)大等不足,一定程度上限制了其應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn),CDT聯(lián)合其他輔助性腔內(nèi)血管外科技術(shù)更有助于保留患者的靜脈瓣膜功能,迅速恢復(fù)靜脈通暢,減少溶栓藥物使用量[10]。黃天安等[11]對(duì)57例髂股靜脈血栓形成患者隨訪 2 a 發(fā)現(xiàn),AngioJet機(jī)械血栓清除更利于快速改善患者的臨床癥狀。LI等[12]的一項(xiàng)系統(tǒng)薈萃分析顯示,AngioJet機(jī)械性血栓抽吸與CDT治療下肢DVT,在并發(fā)癥發(fā)生率、治療總有效率方面無顯著差異,但行AngioJet機(jī)械性血栓抽吸患者的治療時(shí)間、溶栓藥物劑量明顯減少。由此可見,AngioJet機(jī)械性血栓抽吸相比CDT具有明顯優(yōu)勢(shì)。目前,關(guān)于AngioJet機(jī)械性血栓抽吸和CDT聯(lián)合治療DVT的報(bào)道較少。楊亮等[13]研究發(fā)現(xiàn),AngioJet機(jī)械性血栓抽吸和CDT聯(lián)合治療可提升急性混合型、中央型下肢DVT的血栓清除率,降低尿激酶用量和出血風(fēng)險(xiǎn),改善凝血功能。YIN等[14]研究顯示,AngioJet機(jī)械性血栓抽吸與CDT聯(lián)合治療組下肢DVT患者的尿激酶使用量顯著少于單純CDT組,住院時(shí)間顯著短于單純CDT組。本研究結(jié)果顯示,聯(lián)合治療組患者的有效血栓清除率、大腿消腫率、小腿消腫率、靜脈通暢率顯著高于CDT組,尿激酶使用量顯著少于CDT組,溶栓時(shí)間、住院時(shí)間顯著短于CDT組;提示AngioJet血栓抽吸和CDT聯(lián)合治療急性混合型下肢DVT可顯著提高血栓清除效果,降低溶栓藥物劑量,縮短住院時(shí)間。AngioJet機(jī)械性血栓抽吸系統(tǒng)的導(dǎo)管頭端內(nèi)部根據(jù)伯努利原理產(chǎn)生負(fù)壓,通過對(duì)應(yīng)位置上導(dǎo)管的流入孔吸入血栓并擊碎血栓,可迅速降低血栓負(fù)荷,快速緩解癥狀,保護(hù)靜脈瓣膜功能。但AngioJet機(jī)械性血栓抽吸可能無法清除隱藏在瓣膜窩中的血栓,而CDT可持續(xù)作用于血栓,避免殘存血栓所致瓣膜纖維化,故二者聯(lián)合的血栓清除效果更佳,出血風(fēng)險(xiǎn)更低。

血栓在深靜脈管壁的黏附作用是血栓再通與機(jī)化的基礎(chǔ),血栓形成后,細(xì)胞黏附分子介導(dǎo)的炎癥細(xì)胞聚集并黏附于血管內(nèi)皮,血小板通過快速聚集并黏附于損傷部位可達(dá)到修復(fù)內(nèi)膜的目的。血小板在內(nèi)皮細(xì)胞的黏附作用依賴于眾多細(xì)胞黏附分子的調(diào)控,而過度黏附與聚集的血小板會(huì)引發(fā)繼發(fā)性血栓形成。VCAM-1為細(xì)胞免疫球蛋白家族成員之一,廣泛表達(dá)于上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞等[15]。血栓形成初期,炎癥細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞,而VCAM-1的黏附作用可誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞向炎癥部位浸潤(rùn),強(qiáng)化血管內(nèi)皮細(xì)胞與炎癥細(xì)胞的相互黏附作用,促使白細(xì)胞附壁與外滲。PECAM-1也屬于免疫球蛋白超家族成員,具有調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移、抑制血小板聚集與活化等功能,且參與動(dòng)脈硬化、動(dòng)靜脈血栓形成等過程的信號(hào)傳導(dǎo)[16]。LI等[17]研究發(fā)現(xiàn),PECAM-1 Leu125Val多態(tài)性和血漿中可溶性PECAM-1水平可能與DVT形成有關(guān)。MOSEVOLL等[18]研究顯示,DVT患者血清VCAM-1水平顯著高于健康對(duì)照者,其可能成為識(shí)別下肢DVT的生物標(biāo)志物。由此可見,降低血清VCAM-1、PECAM-1 水平在防治下肢DVT中具有重要意義。本研究結(jié)果顯示,術(shù)后2組患者血清VCAM-1、PECAM-1水平均降低,且聯(lián)合治療組患者血清VCAM-1、PECAM-1水平顯著低于CDT組;推測(cè)AngioJet 機(jī)械性血栓抽吸與CDT聯(lián)合可降低急性混合型下肢DVT患者血清細(xì)胞黏附分子表達(dá),抑制血管壁炎癥反應(yīng)與新生血栓形成,但其具體機(jī)制仍需進(jìn)一步探討。

下肢DVT的形成與凝血-纖溶系統(tǒng)失衡相關(guān),常表現(xiàn)為纖溶亢進(jìn)、凝血活性增強(qiáng)。本研究結(jié)果顯示,術(shù)后2組患者血漿FIB、D-D水平顯著降低,但2組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有研究發(fā)現(xiàn),AngioJet機(jī)械性血栓抽吸系統(tǒng)調(diào)整到噴射模式時(shí),高速噴射的水流會(huì)在一定程度上破壞血液中的紅細(xì)胞,降低Hb水平,誘發(fā)血管內(nèi)溶血[19]。本研究結(jié)果顯示,雖然2組患者術(shù)后Hb水平均降低,但2組間未見明顯差異,表明AngioJet機(jī)械性血栓抽吸并未對(duì)患者Hb水平產(chǎn)生明顯負(fù)面影響。從安全角度分析,聯(lián)合治療組患者未出現(xiàn)抽吸部位腫脹、疼痛、心律失常等反應(yīng),耐受良好,有1例患者出現(xiàn)輕度肝功能異常,經(jīng)保肝治療后好轉(zhuǎn);1例患者出現(xiàn)皮膚黏膜出血,未經(jīng)處理自行消退;1例患者出現(xiàn)血尿血便,經(jīng)水化與堿化尿液后恢復(fù)正常;2組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可見AngioJet機(jī)械性血栓抽吸和CDT聯(lián)合治療方案安全可行。

綜上所述,AngioJet機(jī)械性血栓抽吸和CDT聯(lián)合治療急性混合型下肢DVT的療效顯著,可提高有效血栓清除率,減少尿激酶使用量,降低血清細(xì)胞黏附分子表達(dá),且未增加并發(fā)癥發(fā)生率。本研究仍存在一定不足,如樣本量少、隨訪時(shí)間短、病例來源單一等,故后期需進(jìn)一步增加樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間展開多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究。