梁玉玲，董悅芝，孫致敏，楊 麗

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學中心,河南 鄭州 450000)

據世界衛(wèi)生組織估計,全球約有480萬對不孕夫婦,生育問題造成了嚴重的社會、人口和醫(yī)學問題[1]。隨著輔助生殖技術(assisted reproductive technology,ART)的飛速發(fā)展以及三孩政策的開放,越來越多的不孕夫婦選擇接受ART助孕治療。據國際監(jiān)測輔助生殖技術委員會年度報告,從2010年至2014年,76個國家及地區(qū)的新鮮周期移植數和冷凍周期移植數分別增加了37.3%和67.5%[2]。隨著ART的廣泛應用,越來越多的人開始關注其安全性,治療過程中外源性激素的大量使用、配子的顯微操作以及胚胎的體外培養(yǎng)和凍融等人為干預措施均可能影響胚胎的正常發(fā)育,導致子代出生缺陷的發(fā)生[3]。目前,關于ART與出生缺陷的關系尚無定論,一項納入56項研究的薈萃分析結果顯示,相較于自然妊娠(naturally conceived,NC),通過體外受精(invitrofertilization,IVF)或卵胞漿內單精子注射技術(intracytoplasmic sperm injection technology,ICSI)出生的子代出生缺陷的風險更高,但IVF與ICSI的出生缺陷比例比較差異無統(tǒng)計學意義[4]。最近一項研究表明,先天缺陷的風險與ART本身無直接關系,但與遺傳、父母自身情況及環(huán)境因素有關[5]?；诖?本研究旨在探討不同ART及子代性別與出生缺陷的關系,以期為進一步闡明ART的安全性提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017年1月至2021年12月于鄭州大學第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學中心接受ART助孕治療后獲得的圍產兒為研究對象。病例納入標準:(1)孕周滿28周至產后7 d;(2)活產、死產及因出生缺陷而行引產者;(3)父母不孕且符合輔助生殖治療適應證;(4)父母接受IVF、ICSI、夫精人工授精(artificial insemination by husband,AIH)/供精人工授精(artificial insemination by donor,AID)、冷凍周期(frozen-embryo transfer,FET)助孕治療。排除標準:(1)父母雙方任何一方有染色體異常者;(2)母親孕期有嚴重并發(fā)癥者。本研究共納入34 626例圍產兒,根據父母采用的助孕方式將圍產兒分為IVF組(n=12 449)、ICSI組(n=4 680)、凍融胚胎移植(frozen thawed embryo transfer,FET)組(n=13 888)和AIH/AID組(n=3 609);另根據性別,將圍產兒分為男嬰組(n=18 018)和女嬰組(n=16 608)。本研究獲醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準。

1.2 研究方法通過電話或門診問診的方式對圍產兒出生情況進行隨訪。依據《疾病和有關健康問題的國際統(tǒng)計分類》[6]統(tǒng)計出生缺陷情況及出生缺陷類型,并計算出生缺陷發(fā)生率。出生缺陷發(fā)生率=出生缺陷患兒數/總圍產兒數×100%。

1.3 統(tǒng)計學處理應用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學分析,計數資料以例數和率表示,組間比較采用χ2檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2017～2021年出生缺陷發(fā)生率變化本研究納入的34 626例圍產兒中,出生缺陷患兒295例,總出生缺陷率為85.20/萬。2017～2021年每年出生缺陷率分別為83.27/萬(55/6 605)、95.01/萬(64/6 736)、92.68/萬(69/7 445)、87.50/萬(59/6 743)、67.63/萬(48/7 097)。2017～2021年每年出生缺陷率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=3.925,P>0.05)。

2.2 不同ART組的出生缺陷發(fā)生率比較結果見表1。2017～2021年,IVF組、ICSI組、FET組、AIH/AID組出生缺陷發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.3 不同ART組出生缺陷分布情況結果見表2。295例出生缺陷兒中,構成比位居前3位的出生缺陷類型依次為心血管循環(huán)系統(tǒng)(27.80%)、骨骼肌肉系統(tǒng)(15.25%)、胃腸消化系統(tǒng)(14.92%)。IVF組、ICSI組、FET組、AIH/AID組出生缺陷類型構成比最高的均為心血管循環(huán)系統(tǒng)畸形。

表2 不同ART組出生缺陷分布情況Tab.2 Distribution of birth defects in different ART groups 例(%)

2.4 男嬰組與女嬰組出生缺陷發(fā)生率比較結果見表3。2017～2021年,男嬰組與女嬰組的出生缺陷發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表3 男嬰組與女嬰組出生缺陷發(fā)生率比較 Tab.3 Comparison of the incidence of birth defects between the male infant group and female infant group

2.5 男嬰組和女嬰組出生缺陷分布情況結果見表4。男嬰組和女嬰組中構成比位居前3位的出生缺陷類型均為心血管循環(huán)系統(tǒng)、胃腸道消化系統(tǒng)、骨骼肌肉系統(tǒng)。

表4 男嬰組和女嬰組出生缺陷分布情況Tab.4 Distribution of birth defects in the male infant group and female infant group 例(%)

3 討論

出生缺陷是指嬰兒出生前,在母體子宮內發(fā)生的發(fā)育異常,包括身體結構、功能或代謝等異常。有研究顯示,從1986年到2014年,我國圍產兒出生缺陷發(fā)生率從1.28%增長到1.57%,呈上升趨勢[7]。出生缺陷為流產和新生兒死亡的主要原因,也是先天殘疾的重要原因,不僅給許多家庭帶來了沉重的心理負擔和經濟壓力,而且構成了嚴重的社會問題和公共衛(wèi)生問題。隨著“試管嬰兒”出生比例的增加,ART與出生缺陷的關系愈發(fā)值得關注。

既往研究認為,IVF中超生理性的激素類藥物及胚胎培養(yǎng)液的使用可能會造成表觀遺傳重編程的紊亂,影響胚胎的分化及發(fā)育[8]。美國一項大樣本多種族研究表明,ART顯著增加了非染色體出生缺陷和子代心血管系統(tǒng)異常的風險[9];此外也有學者認為,經ART治療后出生的子代出生缺陷比例較高的原因可能是,對這類群體進行了更嚴格的隨訪及上報[10]。與傳統(tǒng)IVF相比,ICSI進行了配子的有創(chuàng)操作且避開了“自然選擇”過程,可能會導致子代遺傳異常[11];一項meta分析結果顯示,ICSI組子代染色體異常及新發(fā)異常的風險遠高于IVF組及NC組[12]。FET助孕治療顯著降低了卵巢過度刺激征的發(fā)生,且為特殊人群如腫瘤患者保留了生育能力,有效增加了患者的妊娠機會,但凍融過程可能會對卵子及胚胎造成一定程度的損傷。一項為期10 a的隊列研究顯示,FET并沒有增加先天異常的風險,且圍產期結局與新鮮移植類似[13]。最近一項納入12項相關研究的meta分析結果也表明,新鮮胚胎移植和FET在圍產期死亡率、新生兒死亡率和新生兒先天畸形發(fā)生率方面未見顯著差異[14]。人工授精與NC最為相似,模擬了自然受孕的過程。劉廣寶等[15]分析了我國使用供精進行ART助孕治療的子代出生缺陷的情況,共納入了13篇文獻,結果表明,冷凍精液助孕并不會對子代造成不良影響。本研究中,2017～2021年,IVF組、ICSI組、FET組、AIH/AID組出生缺陷發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義,與既往研究結果一致[16-17]。雖然本研究顯示ART不同助孕方式在子代出生缺陷發(fā)生率方面比較差異無統(tǒng)計學意義,但與患者溝通時應向其說明不同技術的適應證,嚴格按照指征進行選擇。

既往不同地區(qū)出生缺陷監(jiān)測報告顯示,男性圍產兒的出生缺陷發(fā)生率均不同程度地高于女性圍產兒[18-19],這可能是由于男性性染色體為雜合子,相較于女性缺少等位基因互補的優(yōu)勢。此外,中國人傳統(tǒng)認知中對男嬰的偏愛可能導致女嬰出生率的下降,進而使得女性圍產兒出生缺陷發(fā)生率較低。本研究中,2017～2019年男嬰組出生缺陷發(fā)生率高于女嬰組,但差異無統(tǒng)計學意義,與之前研究結果相符[20]。既往研究表明,ART通過多種因素影響性別比(即出生時男嬰與女嬰的比例),如父母年齡、授精方式、移植胚胎階段、移植胚胎類型和促排卵方案[21],但因樣本量限制,本研究未能進一步探究上述因素是否通過影響性別比,從而造成男嬰出生缺陷發(fā)生率較高。由于性別問題相對敏感,尚未見關于性別比與出生缺陷的大樣本研究,未來仍需進一步探究。

有研究表明,2008～2017年河南省圍產兒出生缺陷中,先天性心臟病(congenital heart disease,CHD)的發(fā)病率位居首位,且呈逐年上升趨勢[22]。本研究結果顯示,采用ART助孕治療出生的子代中,心血管循環(huán)系統(tǒng)出生缺陷的構成比最高,且IVF組、ICSI組、FET組、AIH/AID組的出生缺陷類型構成比最高的均為心血管循環(huán)系統(tǒng)畸形,與上述研究結果一致,提示采用ART助孕的患者應規(guī)律進行產前篩查,尤其是CHD的篩查。ART與CHD 的相關性尚不清楚,可能與采用ART助孕的人群中高齡女性的比例以及雙胎妊娠率顯著增加有關[23-24]。盡管本研究未分析單胎、雙胎與出生缺陷的關系,但近年來許多學者提倡選擇性單胚胎移植,從而降低母兒圍產期并發(fā)癥。此外,胎盤功能及生活環(huán)境等也與CHD的發(fā)生率密切相關,因此,臨床醫(yī)生應加強對患者的健康宣教,適齡婚育、孕期定期產檢以及保持健康的生活方式對預防CHD具有重要意義。

綜上所述,采用不同ART助孕出生的子代中最常見的出生缺陷類型為心血管循環(huán)系統(tǒng),不同ART及子代性別不會影響子代出生缺陷發(fā)生率。本研究為單中心回顧性分析,樣本量偏小,且僅隨訪了新生兒出生時的相關情況,并沒有進行后續(xù)隨訪,鑒于部分出生缺陷隨著嬰幼兒發(fā)育才能有臨床表現進而被診斷,后續(xù)可進行多中心大樣本研究,且對子代進行長期隨訪。