摘要 目的：分析凝血指標(biāo)、C-反應(yīng)蛋白（CRP）與冠狀動(dòng)脈慢血流（CSFP）病人利伐沙班治療效果的關(guān)系。方法：選取2019年6月—2021年6月我院收治的120例CSFP病人為研究對(duì)象，所有病人均接受對(duì)癥治療并采用利伐沙班片治療，共治療8周。治療后，根據(jù)心肌梗死溶栓治療（TIMI）血流分級(jí)評(píng)估CSFP病人治療效果，分為無效組和有效組。治療前統(tǒng)計(jì)病人臨床資料并檢測相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)［全血空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血漿纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體（D-D）與血清CRP］，分析各指標(biāo)與CSFP病人利伐沙班治療效果的關(guān)系，檢驗(yàn)血漿FIB、D-D、血清CRP對(duì)CSFP病人利伐沙班治療無效的ROC預(yù)測效能。結(jié)果：無效組冠狀動(dòng)脈TIMI幀數(shù)（CTFC）大于有效組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；無效組全血FBG、HbA1c、TC、TG水平、血漿FIB、D-D、血清CRP水平高于有效組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。Logistic回歸分析顯示，全血HbA1c，血漿FIB、D-D，血清CRP過表達(dá)與CSFP病人利伐沙班治療無效有關(guān)（P＜0.05）。受試者工作特征（ROC）曲線顯示，血漿FIB、D-D與血清CRP預(yù)測CSFP病人利伐沙班治療無效的曲線下面積（AUC）分別為0.809，0.812，0.806。繪制決策曲線顯示，閾值為0.2～1.0，血漿FIB、D-D，血清CRP聯(lián)合預(yù)測利伐沙班治療CSFP無效風(fēng)險(xiǎn)的凈獲益率高于單一檢測。結(jié)論：血漿FIB、D-D，血清CRP過表達(dá)與CSFP病人利伐沙班治療無效有關(guān)，可作為預(yù)測CSFP病人利伐沙班治療無效的生物學(xué)指標(biāo)。

關(guān)鍵詞 冠狀動(dòng)脈慢血流；利伐沙班；纖維蛋白原；D-二聚體；C-反應(yīng)蛋白

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.24.018

基金項(xiàng)目 青海省衛(wèi)生健康委2020年衛(wèi)生健康科研課題（No.2020-wjzdx-77）

作者單位 青海省心腦血管病?？漆t(yī)院（西寧" 810000），E-mail：tyf710109@163.com

引用信息 童有福，陸愛民，趙艷.凝血指標(biāo)、C-反應(yīng)蛋白與利伐沙班治療冠狀動(dòng)脈慢血流療效的關(guān)系［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2023，21（24）：4575-4580.

冠狀動(dòng)脈慢血流（coronary slow flow phenomenon，CSFP）是誘發(fā)心肌缺血、心絞痛的危險(xiǎn)因素，嚴(yán)重甚至引起心肌梗死危及病人生命安全［1］。利伐沙班通過抑制凝血因子聚集，改善血液高凝狀態(tài)，有利于改善CSFP病人心血管血液循環(huán)［2］。有研究顯示，CSFP病情反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，血管阻力持續(xù)升高，經(jīng)藥物治療后冠狀動(dòng)脈循環(huán)障礙難以改善，一定程度影響了治療效果［3］。因此，為改善CSFP病人治療預(yù)后，早期評(píng)估CSFP治療無效風(fēng)險(xiǎn)具有重要的意義。冠狀動(dòng)脈造影（coronary arteriongraphy，CAG）是評(píng)估CSFP的金標(biāo)準(zhǔn)，可直接顯示罪犯血管，查明發(fā)病因素，有利于臨床對(duì)癥干預(yù)［4］。CAG屬于有創(chuàng)檢查且價(jià)格昂貴、可重復(fù)性差，多數(shù)病人難以接受，臨床應(yīng)用受限。有研究顯示，凝血功能在CSFP發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，血液高凝狀態(tài)直接導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血流減慢甚至阻塞，增加CSFP發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［5］。纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）是由肝細(xì)胞分泌的一種糖蛋白，參與凝血和止血過程，尤其在評(píng)估凝血功能障礙方面具有較高的臨床價(jià)值［6］。D-二聚體（D-dimer，D-D）屬于交聯(lián)纖維蛋白的特殊降解產(chǎn)物，常用于評(píng)估機(jī)體纖溶和病理性凝血變化，可用于心血管疾病的早期診斷［7］。另有研究顯示，炎癥反應(yīng)、動(dòng)脈粥樣硬化與CSFP治療效果病理機(jī)制有關(guān)，二者通過損傷血管內(nèi)皮功能影響冠狀動(dòng)脈血流，增加CFSP發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［8］。C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）是由肝臟合成的蛋白質(zhì)，常用于評(píng)估感染和炎癥疾病，通過介導(dǎo)炎癥反應(yīng)參與血管內(nèi)皮損傷和心血管疾病進(jìn)展［9］。為進(jìn)一步明確FIB、D-D、CRP與CSFP治療效果的關(guān)系，預(yù)測CSFP治療的無效風(fēng)險(xiǎn)，改善CSFP病人預(yù)后。鑒于此，本研究分析血漿FIB、D-D、血清CRP與CSFP病人利伐沙班治療效果的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年6月—2021年6月我院收治的120例CSFP病人為研究對(duì)象，病人或家屬簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：CSFP經(jīng)CAG檢查確診；入組前心肌梗死溶栓治療（TIMI）血流分級(jí)均為3級(jí)［10］；經(jīng)校正TIMI幀數(shù)（correct TIMI frame count，CTFC）檢查［11］，至少1支冠狀動(dòng)脈CTFC幀數(shù)＞27幀；入院時(shí)左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）＞40%。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他心臟疾病，如心肌病、心臟瓣膜病等；合并先天性心功能不全；合并原發(fā)性凝血功能障礙，如血友?。缓喜⒓毙孕募」Ｋ?；合并重度貧血、營養(yǎng)不良；合并自身免疫性疾病；合并感染或炎癥反應(yīng)綜合征；近期服用過抗炎、抗感染藥物；近期服用過抗凝、抗血小板聚集藥物。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)［倫審（2019）26號(hào)］。

1.2 方法

1.2.1 治療方法

所有病人均給予對(duì)癥治療，如降糖［甘精胰島素由賽諾菲（北京）制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20140052，規(guī)格：每支3 mL（300 U）；二甲雙胍（中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20023370，規(guī)格：每片0.5 g）］、降脂［如阿托伐他?。≒fizer Inc.生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20171062，規(guī)格：每片10 mg）］等治療，給予飲食、運(yùn)動(dòng)、作息管理；同時(shí)服用利伐沙班片（Bayer AG生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：H20181085，規(guī)格：每片15 mg）每次15 mg，每日1次，每日用餐時(shí)與食物同服，持續(xù)治療8周。

1.2.2 CSFP療效評(píng)估方法

參照相關(guān)文獻(xiàn)［10］，治療8周時(shí)，行CAG檢查，根據(jù)TIMI血流分級(jí)評(píng)估CSFP病人治療效果。TIMI血流分級(jí)，0級(jí)：無血流灌注，閉塞血管遠(yuǎn)端無血流；1級(jí)：造影劑部分通過，冠狀動(dòng)脈狹窄遠(yuǎn)端未完全充盈；2級(jí)：冠狀動(dòng)脈狹窄遠(yuǎn)端完全充盈，但顯影較慢，造影劑消除較慢；3級(jí)：冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端造影劑完全、迅速充盈且消失，冠狀動(dòng)脈血流正常。

療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，顯效：病人心肌缺血癥狀（心絞痛、胸悶等）基本消失，TIMI分級(jí)較治療前降低2級(jí)或恢復(fù)至0級(jí)；有效：病人心肌缺血癥狀好轉(zhuǎn)，TIMI分級(jí)較治療前降低1級(jí)；無效：病人心肌缺血癥狀未好轉(zhuǎn)或加重，TIMI分級(jí)較治療前未降低或增加。根據(jù)治療效果分為有效組（顯效＋有效）和無效組（無效）。治療期間，病人定期接受復(fù)查，評(píng)估心臟不良事件發(fā)生情況，若發(fā)生主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）無法繼續(xù)參與研究，給予對(duì)應(yīng)治療并停止隨訪，未發(fā)生MACE病人繼續(xù)接受治療并隨訪至治療結(jié)束。

1.2.3 觀察指標(biāo)

治療前，采集病人空腹外周靜脈血8 mL，分別置于2支試管中（其中1支試管加入抗凝劑），采用全自動(dòng)生化分析儀（上海寰熙醫(yī)療器械有限公司，respons 920）檢測抗凝試管中全血空腹血糖（fasting blood-glucose，F(xiàn)BG）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平；取另1支試管，以3 500 r/min離心10 min獲得血漿和血清（離心半徑為10 cm），采用凝血酶比濁法檢測血漿FIB，采用放射免疫法檢測血漿D-D、血清CRP水平，試劑盒均購自武漢賽培生物科技有限公司。

1.3 臨床資料收集

設(shè)計(jì)臨床資料調(diào)查問卷，內(nèi)容包括性別（男/女）、年齡、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、冠心病史［12］（有/無）、治療前冠狀動(dòng)脈CTFC幀數(shù)、治療前LVEF、介入治療史（有/無）、基礎(chǔ)疾?。ǜ哐獕?糖尿病/高脂血癥）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用Shapiro-Wilk正態(tài)分布檢驗(yàn)定量資料的正態(tài)性情況，符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；定性資料以例數(shù)、百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。各指標(biāo)與CSFP病人利伐沙班治療效果的關(guān)系采用Logistic回歸分析檢驗(yàn)；采用graphpad prism 8軟件繪制森林圖；繪制受試者工作特征（ROC）曲線，并計(jì)算ROC曲線下面積（AUC），檢驗(yàn)?zāi)笜?biāo)、CRP對(duì)CSFP病人利伐沙班治療無效的預(yù)測效能（AUC＞0.9表示預(yù)測效能較高，0.71～0.90表示有一定預(yù)測效能，0.5～0.7表示預(yù)測效能較低，＜0.5表示無預(yù)測效能）。采用R4.1.0統(tǒng)計(jì)分析軟件和“rmda”軟件包，以凈收益率為縱坐標(biāo)，高風(fēng)險(xiǎn)閾值為橫坐標(biāo)，繪制決策曲線，分析凝血指標(biāo)聯(lián)合CRP對(duì)CSFP病人利伐沙班治療無效的預(yù)測價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 利伐沙班治療CSFP病人的效果

收治的120例CSFP病人經(jīng)利伐沙班治療8周時(shí)，治療顯效42例，有效52例，無效26例；治療總有效率為78.33%（94/120），治療無效率為21.67%（26/120）；治療期間，120例病人均未發(fā)生MACE。

2.2 無效組與有效組臨床資料比較

無效組冠狀動(dòng)脈CTFC幀數(shù)大于有效組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表1。

2.3 無效組與有效組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

無效組全血FBG、HbA1c、TC、TG水平和血漿FIB、D-D，血清CRP水平高于有效組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表2。

2.4 各指標(biāo)與CSFP病人利伐沙班治療效果關(guān)系的Logistic回歸分析

以CSFP病人利伐沙班治療效果作為因變量（治療無效＝1，治療有效＝0），將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量作為自變量，經(jīng)Logistic回歸分析顯示，全血HbA1c，血漿FIB、D-D，血清CRP過表達(dá)與CSFP病人利伐沙班治療無效有關(guān)（P＜0.05）。詳見表3。

2.5 凝血指標(biāo)、CRP預(yù)測CSFP病人利伐沙班治療無效的效能

以CSFP病人利伐沙班治療效果作為狀態(tài)變量（治療無效＝1，治療有效＝0），將血漿FIB、D-D，血清CRP作為檢驗(yàn)變量，繪制ROC曲線圖，結(jié)果顯示，血漿FIB、D-D，血清CRP預(yù)測CSFP病人利伐沙班治療無效的AUC分別為0.809，0.812，0.806，均有一定的預(yù)測效能。詳見表4、圖1。

2.6 凝血指標(biāo)聯(lián)合CRP預(yù)測CSFP病人利伐沙班治療無效的決策曲線

以凈收益率為縱坐標(biāo)，以高風(fēng)險(xiǎn)閾值為橫坐標(biāo)，繪制決策曲線顯示，當(dāng)高風(fēng)險(xiǎn)閾值為0.0～0.1，凈收益率＞0，預(yù)測結(jié)果有臨床意義，高風(fēng)險(xiǎn)閾值越小，凈收益率越大；當(dāng)高風(fēng)險(xiǎn)閾值為0.2～1.0，血漿FIB、D-D，血清CRP聯(lián)合預(yù)測CSFP病人利伐沙班治療無效風(fēng)險(xiǎn)的凈獲益率高于單一檢測。詳見圖2。

3 討 論

利伐沙班治療CSFP通過抑制凝血機(jī)制中的Ⅹa凝血因子，改善凝血功能，恢復(fù)冠狀動(dòng)脈血流，但仍有部分病人經(jīng)抗凝治療后病情未改善，甚至出現(xiàn)無復(fù)流影響治療預(yù)后［13］。朱小剛等［14］研究顯示，CSFP病人治療期間常因多種因素影響治療效果，且經(jīng)隨訪發(fā)現(xiàn)部分病人治療后仍發(fā)生MACE影響預(yù)后。本研究結(jié)果顯示，收治的120例CSFP病人，經(jīng)8周治療后，治療無效率為21.67%，證實(shí)了CSFP病人治療預(yù)后較差，探究與其療效有關(guān)的指標(biāo)具有重要意義。

本研究觀察CSFP病人治療前生物學(xué)指標(biāo)變化發(fā)現(xiàn)，無效組糖脂水平、凝血指標(biāo)和CRP均高于有效組。初步認(rèn)為糖脂代謝、FIB、D-D、CRP與CSFP病人治療效果有關(guān)。分析原因?yàn)樘侵x在心血管疾病中發(fā)揮著重要的作用，糖脂代謝異常導(dǎo)致血液黏度升高，血流速度緩慢，一定程度加重了CSFP病情，影響治療效果。由于糖脂水平與病人近期飲食、作息等有關(guān)，治療前檢測結(jié)果有一定的誤差，評(píng)估治療預(yù)后中仍有局限。FIB屬于凝血因子Ⅰ，在機(jī)體凝血機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用，目前已證實(shí)FIB與心血管疾病病情進(jìn)展和預(yù)后有關(guān)［15］。D-D為血栓形成標(biāo)志物，其水平升高反映了機(jī)體處于高凝狀態(tài)，一定程度影響冠狀動(dòng)脈血流，加重心血管疾病病情［16］。CRP為炎癥標(biāo)志物，可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，參與心血管病變過程，目前已證實(shí)與心血管疾病病情進(jìn)展有關(guān)［17］。

本研究為進(jìn)一步明確FIB、D-D、CRP與CSFP病人的關(guān)系，經(jīng)Logistic回歸分析顯示，血漿FIB、D-D，血清CRP過表達(dá)與CSFP病人利伐沙班治療無效有關(guān)。

FIB作為一種凝血因子，在凝血酶的作用下，可裂解并形成纖維蛋白單體，繼而聚合交聯(lián)形成纖維蛋白，并與血小板膜糖蛋白受體結(jié)合，促進(jìn)血小板聚集、黏附，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈處于高凝狀態(tài)，血流速度緩慢，甚至誘導(dǎo)血栓形成，影響CSFP治療效果［18］。FIB過表達(dá)可加重TC對(duì)血管的浸潤損傷，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，影響冠狀動(dòng)脈血流；誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞遷移，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，加重CSFP病情，影響病人預(yù)后。馬茜鈺等［19］研究顯示，F(xiàn)IB過表達(dá)可加重冠心病病人罪犯血管病變程度，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血運(yùn)障礙。FIB可結(jié)合炎性因子表面受體，誘導(dǎo)炎性因子浸潤，加重血管內(nèi)皮炎癥損傷和動(dòng)脈粥樣硬化，進(jìn)而影響CSFP病人預(yù)后［20］。

D-D具有較強(qiáng)穩(wěn)定性，不受血脂、溶血或其他因素影響，評(píng)估機(jī)體凝血功能時(shí)具有較高敏感度［21］。CSFP發(fā)病時(shí)導(dǎo)致心肌供血不足，機(jī)體處于缺血狀態(tài)，紅細(xì)胞代償性增多，進(jìn)而增加血液黏度并釋放D-D；D-D過表達(dá)可激活Ⅰ、Ⅺ等凝血因子，導(dǎo)致全身血液處于高凝狀態(tài)，進(jìn)而引起冠狀動(dòng)脈血流減慢，甚至形成血栓，一定程度加重了CSFP病情，增加治療無效風(fēng)險(xiǎn)［22］。張華斌［23］研究D-D與血栓開通率的關(guān)系中發(fā)現(xiàn)，D-D過表達(dá)導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血流減慢或血栓形成，影響心肌供血，加重心血管疾病病情?？梢?，血漿FIB、D-D通過影響機(jī)體凝血功能，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血流緩慢，加重CSFP病情，增加治療無效風(fēng)險(xiǎn)。

CRP作為心血管疾病的危險(xiǎn)因素，通過激活炎癥信號(hào)通路，誘導(dǎo)炎性因子大量釋放，造成血管內(nèi)皮損傷、血管痙攣等病理反應(yīng)，進(jìn)而影響冠狀動(dòng)脈血流，加重CSFP病情；CRP過表達(dá)可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，影響斑塊穩(wěn)定性，誘導(dǎo)斑塊脫落，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化病情進(jìn)展，加重冠狀動(dòng)脈血運(yùn)障礙，影響CSFP病人治療預(yù)后［24］。Gul等［25］研究CRP與冠狀動(dòng)脈病變程度關(guān)系發(fā)現(xiàn)，血清CRP過表達(dá)與冠狀動(dòng)脈病情程度呈正相關(guān)。進(jìn)一步證實(shí)，血清CRP過表達(dá)可加重冠狀動(dòng)脈病變程度，影響冠狀動(dòng)脈血流，不利于CSFP病人預(yù)后。

本研究為評(píng)估FIB、D-D、CRP對(duì)CSFP病人治療無效的預(yù)測效能，繪制ROC曲線顯示，血漿FIB、D-D，血清CRP均可較好地預(yù)測CSFP病人利伐沙班治療無效風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步明確了FIB、D-D、CRP與CSFP病人治療效果的關(guān)系；且通過決策曲線分析發(fā)現(xiàn)，閾值為0.2～1.0，血漿FIB、D-D，血清CRP聯(lián)合預(yù)測CSFP病人利伐沙班治療無效風(fēng)險(xiǎn)的凈獲益率高于單一檢測，提示臨床可綜合血漿FIB、D-D，血清CRP檢測結(jié)果評(píng)估CSFP病人治療預(yù)后。將血漿FIB、D-D，血清CRP作為治療靶點(diǎn)之一，通過改善凝血功能、減輕炎癥反應(yīng)和血管內(nèi)皮損傷程度，以改善CSFP病情，降低治療無效風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，血漿FIB、D-D，血清CRP過表達(dá)與CSFP病人利伐沙班治療無效有關(guān)，聯(lián)合檢測FIB、D-D、CRP可提高CSFP病人治療無效風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測效果。

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（收稿日期：2022-11-07）

（本文編輯薛妮）