摘要 目的：分析中醫(yī)藥領(lǐng)域鐵死亡的發(fā)展前沿及研究熱點(diǎn)，為今后的相關(guān)研究提供參考。方法：檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）及Web of Scicence（WoS）數(shù)據(jù)庫(kù)已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2022年10月30日。將文獻(xiàn)導(dǎo)入EndNote軟件去重，依據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最終將納入的文獻(xiàn)導(dǎo)入Excel進(jìn)行發(fā)文趨勢(shì)分析，運(yùn)用VOSviewer軟件對(duì)該領(lǐng)域核心作者及關(guān)鍵詞繪制共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖，CiteSpace軟件繪制關(guān)鍵詞聚類、突現(xiàn)及時(shí)間線圖譜。結(jié)果：共納入中文文獻(xiàn)204篇、英文文獻(xiàn)94篇。中醫(yī)藥領(lǐng)域鐵死亡發(fā)文量快速增長(zhǎng)，為該領(lǐng)域的快速發(fā)展時(shí)期。核心作者共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)表明，中文文獻(xiàn)以宋囡、曾勁松、王俊巖為代表的研究團(tuán)隊(duì)；英文文獻(xiàn)以ZHU Meiling（朱美玲）、ZHANG Ying（張瑩）、WU Qingyuan（吳清源）、ISANI Gloria、XIONG Yongjian（熊永建）等為代表的研究團(tuán)隊(duì)。關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜表明，腦出血、腦卒中、腫瘤、纖維化病變、動(dòng)脈粥樣硬化等為主要研究熱點(diǎn)。病理機(jī)制主要包括氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過(guò)氧化、細(xì)胞自噬、細(xì)胞凋亡等。藥物研究方面，中藥活性成分以雙氫青蒿素、黃芩苷、青蒿素、白藜蘆醇、小檗堿等為代表。中藥復(fù)方以腦泰方、四君子湯等為代表。熱點(diǎn)信號(hào)通路為核因子E2相關(guān)因子2/谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（Nrf2/GPX4）、腫瘤抑制因子（P53）、胱氨酸谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Xct）信號(hào)通路。結(jié)論：中藥單體及活性成分的作用機(jī)制是目前的研究熱點(diǎn)；腦出血、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、鐵死亡相關(guān)蛋白的表達(dá)是近年來(lái)重點(diǎn)關(guān)注的疾病和病理機(jī)制，可為中醫(yī)藥治療相關(guān)疾病及實(shí)驗(yàn)研究提供新思路、新方法。

關(guān)鍵詞 鐵死亡；中醫(yī)藥；VOSviewer；CiteSpace；可視化分析；知識(shí)圖譜

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.24.001

Knowledge Graph Analysis of Ferroptosis in Traditional Chinese Medicine Based on VOSviewer and CiteSpace

REN Gaocan， GUO Lijun， GAO Feng， ZHANG Hongwei， MA Xiaochang

Xiyuan Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100091， China; National Clinical Research Center for Chinese Medicine Cardiology， Beijing 100091， China

Corresponding Author MA Xiaochang， E-mail： maxiaochang@x263.net

Abstract Objective：To analyze the development frontiers and research hotspots of ferroptosis in the field of traditional Chinese medicine，and to provide further references for future related research.Methods：The relevant literatures published in CNKI and Web of Scicence（WoS） databases were searched from the establishment of the database to October 30，2022.The literatures were imported into EndNote software for de-duplicate，screened according to inclusion and exclusion criteria，and finally，the included literatures were imported into Excel to analyze the trend of publications.VOSviewer software was used to draw co-occurrence network for core authors and keywords in this field，and CiteSpace software was used to draw keyword clustering，emergence and timeline maps.Results：A total of 204 Chinese literatures and 94 English literatures were included.The rapid increase of ferroptosis publications in the field of traditional Chinese medicine was a period of rapid development in this field.The co-occurrence network of core authors showed that the research team was represented by Song Nan，Zeng Jinsong and Wang Junyan in Chinese literatures;and the research team was represented by ZHU" Meiling，ZHANG" Ying，WU" Qingyuan，ISANI Gloria，XIONG Yongjian in English literatures.The keyword co-occurrence mapping showed that cerebral hemorrhage，stroke，tumors，fibrosis，and atherosclerosis were the main research hotspots.The pathological mechanisms mainly included oxidative stress，lipid peroxidation，cellular autophagy，and apoptosis.In terms of drug research，the active ingredients of traditional Chinese medicine were represented by dihydroartemisinin，baicalin，artemisinin，resveratrol，and berberine，while traditional Chinese medicine compounds were represented by Naotaifang，and Sijunzi Decoction.The hotspot signaling pathways were nuclear factor E2-related factor 2/glutathione peroxidase 4（Nrf2/GPX4），tumor suppressor（P53），and cystathionine glutamate reverse transporter protein（Xct） signaling pathways.Conclusion：The mechanism of action of Chinese medicine monomers and active ingredients was the current research hotspot.Cerebral hemorrhage，endoplasmic reticulum stress，and the expression of ferroptosis related proteins were the diseases and pathological mechanisms that were the focus of attention in recent years，which could provide new ideas and methods for the treatment of related diseases and experimental research with traditional Chinese medicine.

Keywords ferroptosis; traditional Chinese medicine; VOSviewer; CiteSpace; visual analysis; konwledge graph

鐵死亡的概念于2012年由Brent R Stockwell

基金項(xiàng)目 國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（No.2018YFC1707404）；中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院科技創(chuàng)新工程項(xiàng)目（No.CI2021A00904）

作者單位 1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院（北京" 100091）；2.國(guó)家中醫(yī)心血管病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（北京" 100091）

通訊作者 馬曉昌，E-mail：maxiaochang@x263.net

引用信息 任高燦，郭麗君，高風(fēng)，等.基于VOSviewer和CiteSpace的中醫(yī)藥領(lǐng)域鐵死亡的知識(shí)圖譜分析［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2023，21（24）：4465-4474.

博士提出［1］，是一種鐵依賴性的、非凋亡性的新型細(xì)胞死亡模式，與鐵死亡相關(guān)的誘導(dǎo)因子通過(guò)不同途徑直接或間接影響谷胱甘肽過(guò)氧化物酶，引起細(xì)胞抗氧化能力下降和脂質(zhì)活性氧積累，最終導(dǎo)致細(xì)胞氧化死亡［2］。鐵死亡與各種疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，如腫瘤、心血管疾病、腎臟疾病、帕金森病等［3-6］。近年來(lái)，鐵死亡已成為中醫(yī)藥領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，以中醫(yī)藥調(diào)控鐵死亡作為切入點(diǎn)可能成為治療相關(guān)疾病的新方向，因此，越來(lái)越多的藥理研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)相繼開(kāi)展。

文獻(xiàn)計(jì)量是運(yùn)用數(shù)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)等計(jì)量方法研究文獻(xiàn)及相關(guān)信息的數(shù)量關(guān)系和發(fā)展規(guī)律，探討某領(lǐng)域的動(dòng)態(tài)特征及研究熱點(diǎn)［7］。文獻(xiàn)計(jì)量的結(jié)果最終以知識(shí)圖譜的形式展示，而圖譜的繪制常采用VOSviewer及CiteSpace軟件。荷蘭雷登大學(xué)CWTS開(kāi)發(fā)的VOSviewer軟件可顯示作者分析、關(guān)鍵詞共現(xiàn)，圖譜簡(jiǎn)潔直觀、結(jié)果精準(zhǔn)；美國(guó)Drexel大學(xué)陳超美團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的CiteSpace軟件在關(guān)鍵詞聚類及時(shí)間線分析方面具有優(yōu)勢(shì)，可精準(zhǔn)地分析某領(lǐng)域的研究動(dòng)向，以多元整合形式展示研究結(jié)構(gòu)［8-10］。因此，本研究借助這兩款軟件，對(duì)中醫(yī)藥領(lǐng)域鐵死亡的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行可視化分析，研究?jī)?nèi)容包括納入文獻(xiàn)的作者、關(guān)鍵詞等信息，繪制知識(shí)圖譜，展現(xiàn)該領(lǐng)域的現(xiàn)狀、熱點(diǎn)及發(fā)展趨勢(shì)，以期為今后的相關(guān)研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

在線檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）和Web of Science（WoS）數(shù)據(jù)庫(kù)，中文檢索詞包括鐵死亡、鐵凋亡、鐵壞死；英文檢索詞包括ferroptosis、ferroptotic、traditional Chinese medicine、Chinese herb、decoction、powder、capsule、granule、prescription、effective component、extract、acupuncture、electroacupuncture、moxibustion、tuina。

1.2 檢索策略

CNKI檢索式：SU＝鐵死亡 OR SU＝鐵凋亡 OR SU＝鐵壞死 OR SU＝ferroptosis OR SU＝ferroptotic，語(yǔ)種限定為中文，學(xué)科分類限定為中醫(yī)學(xué)、中藥學(xué)、中西醫(yī)結(jié)合。WoS檢索式：Topic＝（ferroptosis OR ferroptotic）AND Topic＝（traditional Chinese medicine OR Chinese herb OR decoction OR powder OR capsule OR granule OR prescription OR effective component OR extract OR acupuncture OR electroacupuncture OR moxibustion OR tuina），語(yǔ)種限定為英文，文獻(xiàn)類型限定為article、review article。檢索時(shí)限為建庫(kù)至2022年10月30日。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

中醫(yī)藥領(lǐng)域涉及鐵死亡的相關(guān)文獻(xiàn)，如中藥單體及活性成分、中成藥、湯藥、針灸等作用機(jī)制及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、理論探討等。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

重復(fù)發(fā)表、會(huì)議、專利、報(bào)紙等文獻(xiàn)；與中醫(yī)藥領(lǐng)域無(wú)關(guān)的鐵死亡文獻(xiàn)。

1.5 數(shù)據(jù)篩選與轉(zhuǎn)換

初步檢索得到中文文獻(xiàn)270篇、英文文獻(xiàn)290篇。將中文文獻(xiàn)題錄以EndNote格式導(dǎo)出，英文文獻(xiàn)題錄選擇全記錄與引用的參考文獻(xiàn)并以純文本格式導(dǎo)出。首先使用EndNote軟件去重，剩余文獻(xiàn)通過(guò)閱讀題目及摘要，依據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)刪除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)，最后通過(guò)閱讀全文決定是否納入文獻(xiàn)。若存在分歧，經(jīng)組內(nèi)討論，由組長(zhǎng)作出最后決定。最終得到204篇中文文獻(xiàn)、94篇英文文獻(xiàn)。將納入的文獻(xiàn)題錄導(dǎo)入CiteSpace 6.1.R3軟件進(jìn)行格式轉(zhuǎn)換，并繪制圖譜。

1.6 分析方法

將檢索到的文獻(xiàn)年份、發(fā)文量導(dǎo)入Excel軟件繪制圖表。運(yùn)用VOSviewer 1.6.18軟件對(duì)作者及關(guān)鍵詞進(jìn)行可視化分析，選擇overlay visualization，調(diào)節(jié)scale至最佳值，調(diào)整attraction、repulsion數(shù)值，使圖形美觀。運(yùn)用CiteSpace 6.1.R3軟件進(jìn)行關(guān)鍵詞聚類、突現(xiàn)、時(shí)間線可視化分析，設(shè)置參數(shù)：時(shí)區(qū)范圍（time slicing）依據(jù)中英文文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間設(shè)定，時(shí)間切片為1年，節(jié)點(diǎn)類型（node type）為keyword，top N為50，剪切方法為pathfinder和pruning the merged network，聚類方法為對(duì)數(shù)似然比（LLR）算法。

2 結(jié) 果

2.1 發(fā)文趨勢(shì)

鐵死亡概念最早于2012年提出，與中醫(yī)藥相關(guān)的文獻(xiàn)直到2018年在CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)始見(jiàn)，2019年在WoS數(shù)據(jù)庫(kù)中始見(jiàn)，年發(fā)文量見(jiàn)圖1。由圖1可知，中醫(yī)藥領(lǐng)域相關(guān)的鐵死亡中文、英文文獻(xiàn)總體發(fā)文數(shù)量呈逐年上升趨勢(shì)，且上升幅度較大，2022年發(fā)文量達(dá)到峰值，中文發(fā)文量106篇、英文發(fā)文量46篇。說(shuō)明鐵死亡在中醫(yī)藥領(lǐng)域備受矚目，是今后研究的熱點(diǎn)內(nèi)容。

2.2 作者共現(xiàn)分析

CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)204篇中文文獻(xiàn)中，共出現(xiàn)作者754位，其中發(fā)文量最多的為宋囡（10篇）；WoS數(shù)據(jù)庫(kù)94篇英文文獻(xiàn)中，共出現(xiàn)作者735位，其中發(fā)文量最多為ZHU Meiling（朱美玲，3篇）及ZHANG Ying（張瑩，3篇），作者發(fā)文量居前10位排名見(jiàn)表1。普賴斯定律規(guī)定核心作者最低發(fā)文量為N＝0.749Nmax（Nmax為最高發(fā)文量）［11］，由此可知，N（中文）＝2.37，中文核心作者23位；N（英文）＝1.30，英文核心作者54位。將中文、英文作者發(fā)文量閾值分別設(shè)定為3、2，利用VOSviewer軟件繪制核心作者共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)，詳見(jiàn)圖2、圖3。結(jié)果顯示，中文核心作者形成了以宋囡、曾勁松、王俊巖為代表的研究團(tuán)隊(duì)；英文核心作者形成了以ZHU Meiling（朱美玲）、ZHANG Ying（張瑩）、WU Qingyuan（吳清源）、ISANI Gloria、XIONGYongjian（熊永?。┑葹榇淼难芯繄F(tuán)隊(duì)。

2.3 關(guān)鍵詞

2.3.1 圖譜共現(xiàn)

關(guān)鍵詞是對(duì)文章內(nèi)容的高度提煉與總結(jié)，通過(guò)對(duì)關(guān)鍵詞進(jìn)行共現(xiàn)分析，可了解目前研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)及發(fā)展趨勢(shì)［12］。運(yùn)用VOSviewer軟件提取納入文獻(xiàn)的關(guān)鍵詞，其中中文關(guān)鍵詞531個(gè)、英文關(guān)鍵詞570個(gè)。將中文、英文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞閾值均設(shè)定為3，構(gòu)建共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)。詳見(jiàn)圖4、圖5。排名居前30位的中英文關(guān)鍵詞見(jiàn)表2、表3。由結(jié)果可知，疾病研究方面，以腦出血、腦卒中、腫瘤（肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌）、纖維化病變（肺、肝）、動(dòng)脈粥樣硬化、慢性心力衰竭、神經(jīng)退行性病變、骨質(zhì)疏松癥等為主要研究熱點(diǎn)；病理機(jī)制方面，包括氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過(guò)氧化、細(xì)胞自噬、細(xì)胞凋亡、缺氧/復(fù)氧損傷等；藥物研究方面，中藥有效成分以雙氫青蒿素、黃芩苷、青蒿素、白藜蘆醇、小檗堿、天麻素、丹參酮ⅡA、丹酚酸B、黃芪甲苷等為代表；中藥復(fù)方以腦泰方、四君子湯、固本消積方為代表；非藥物療法方面，主要以電針、針刺為代表；信號(hào)通路方面，以核因子E2相關(guān)因子2/谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（Nrf2/GPX4）、腫瘤抑制因子（P53）、胱氨酸谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Xct）信號(hào)通路為研究熱點(diǎn)。

2.3.2 關(guān)鍵詞聚類

在關(guān)鍵詞共現(xiàn)基礎(chǔ)上，將具有相似特征的關(guān)鍵詞進(jìn)行聚類分析，從而產(chǎn)生聚類標(biāo)簽，可充分了解該領(lǐng)域的知識(shí)結(jié)構(gòu)。本研究進(jìn)行關(guān)鍵詞聚類分析后，展示ID為#0～#9的聚類，可視化結(jié)果見(jiàn)圖6、圖7。中文關(guān)鍵詞聚類圖譜由247個(gè)節(jié)點(diǎn)、394條連線組成，其中模塊度（Q）＝0.796 2，平均輪廓值（S）＝0.972 1；英文關(guān)鍵詞聚類圖譜由268個(gè)節(jié)點(diǎn)、931條連線組成，其中模塊度＝0.804 9，平均輪廓值＝0.940 6，說(shuō)明聚類結(jié)果較好，內(nèi)部同質(zhì)性較高［11］。中文關(guān)鍵詞聚類：#0鐵死亡、#1氧化應(yīng)激、#2腦泰方、#3凋亡、#4黃芩苷、#5中醫(yī)藥、#6心肌細(xì)胞、#7中藥、#8小鼠、#9抗腫瘤，其中#0、#1、#3探討鐵死亡的分子機(jī)制，#2、#4、#7探討中藥活性成分及復(fù)方的作用機(jī)制，#5探討中醫(yī)藥理論與鐵死亡相結(jié)合，#6、#9探討相關(guān)疾病，#8探討電針的作用機(jī)制。英文關(guān)鍵詞聚類：#0 dihydroisotanshinone i、#1 activation、#2 holly polyphenols extracts、#3 liver fibrosis、#4 cell、#5 traditional Chinese medicine、#6 hepcidin、#7 intracerebral haemorrhage、#8 cancer cell、#9 salvianolic acid B，#4、#8為體外細(xì)胞藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)的相關(guān)研究，其余聚類皆為中藥活性成分及中藥復(fù)方在不同疾病中的作用機(jī)制。聚類模塊信息見(jiàn)表4、表5。

2.3.3 關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析與時(shí)間線視圖

將中文、英文文獻(xiàn)實(shí)況數(shù)據(jù)γ設(shè)置為0.3、0.4，最小時(shí)間（minimum duration）均設(shè)置為1，進(jìn)行關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析，以探討該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。詳見(jiàn)圖8。繪制時(shí)間線視圖，了解該領(lǐng)域?qū)W者的研究主題及進(jìn)程。詳見(jiàn)圖9、圖10。

中醫(yī)藥調(diào)節(jié)鐵死亡的中文文獻(xiàn)研究熱點(diǎn)的演變過(guò)程分為兩個(gè)階段：1）2018—2019年，此為鐵死亡研究的起始階段，研究相對(duì)較少，研究的藥物主要有百里醌、隱丹參酮、黃芩苷及中藥復(fù)方腦泰方、槐花清膏；研究的疾病主要有肝癌、腦出血、腫瘤、腦梗死；病理機(jī)制主要有氧化應(yīng)激、相關(guān)基因表達(dá)、鐵沉積、凋亡、自噬。2）2020—2022年，此為鐵死亡研究的快速發(fā)展階段，大量學(xué)者拓展了該領(lǐng)域的內(nèi)涵，研究的疾病包括腫瘤（乳腺癌、膀胱癌、胃癌）、心肌梗死、肺纖維化、腦卒中、神經(jīng)炎癥、帕金森病、心力衰竭、功能性消化不良、卵巢早衰。研究的藥物主要分為3類，中藥單體包括山核桃、麥冬、華澤蘭，中藥活性成分包括天麻素、青蒿素、朝藿素C、胡桃醌、黃芩素、丹酚酸B、白藜蘆醇、淫羊藿苷、重樓皂苷、柚皮素、安五脂素、青蒿琥酯、川芎嗪、黃芪甲苷；中藥復(fù)方包括四君子湯。病理機(jī)制主要有脂質(zhì)代謝、糖代謝、信號(hào)通路、炎癥反應(yīng)。此外，出現(xiàn)了電針、針灸等非藥物療法，亦涌現(xiàn)出對(duì)中醫(yī)證型的分析，主要有痰瘀互結(jié)、正虛血瘀。中藥活性成分如青蒿素、天麻素、黃芩素等是目前的研究熱點(diǎn)。

中醫(yī)藥調(diào)節(jié)鐵死亡的英文文獻(xiàn)研究熱點(diǎn)的演變過(guò)程分為兩個(gè)階段：1）2020年之前，此階段主要通過(guò)體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物模型闡釋中醫(yī)藥調(diào)控鐵死亡的機(jī)制，研究藥物主要包括二氫丹參酮、丹參酮ⅡA、隱綠原酸；研究疾病主要有多發(fā)性骨髓瘤、胃癌；病理機(jī)制主要有脂質(zhì)過(guò)氧化、氧化應(yīng)激、細(xì)胞死亡。2）2020—2022年，此階段研究范圍擴(kuò)大，研究藥物主要包括麥冬、青蒿素提取物、青蒿琥酯、白藜蘆醇、葛根素、桑白皮；研究的疾病主要有腫瘤（胰腺癌、腎細(xì)胞癌、肺癌、乳腺癌）、非酒精性脂肪肝、脂肪性肝炎、子宮內(nèi)膜增生、腦出血、腦動(dòng)脈閉塞、肝纖維化、腦缺血；病理機(jī)制主要有鐵代謝、過(guò)氧化、炎癥、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激；此外，出現(xiàn)了非藥物療法（頭針）及主要穴位（曲鬢穴）。腦出血、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、鐵死亡相關(guān)蛋白的表達(dá)可能是近年來(lái)重點(diǎn)關(guān)注的疾病和病理機(jī)制。

3 討 論

從發(fā)文量可見(jiàn)，中英文文獻(xiàn)數(shù)量不斷攀升，可知國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)鐵死亡保持著較高的關(guān)注度，預(yù)測(cè)鐵死亡是今后中醫(yī)藥領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。分析作者合作網(wǎng)絡(luò)圖譜可知，中文文獻(xiàn)形成了以遼寧中醫(yī)藥大學(xué)、湖南中醫(yī)藥大學(xué)、廣州中醫(yī)藥大學(xué)為代表的發(fā)文機(jī)構(gòu)；英文文獻(xiàn)形成了以深圳市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院、廣州中醫(yī)藥大學(xué)、意大利博洛尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)科學(xué)系、大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院為代表的發(fā)文機(jī)構(gòu)。

以宋囡為代表的遼寧中醫(yī)藥大學(xué)團(tuán)隊(duì)，通過(guò)黃芪甲苷、絞股藍(lán)皂苷、丹參酮ⅡA、丹蔞片、四君子湯、化痰祛瘀方、二陳湯合桃紅四物湯調(diào)控鐵死亡，抑制動(dòng)脈粥樣硬化及肝病脂質(zhì)沉積的作用機(jī)制［13-20］；以葛金文為代表的湖南中醫(yī)藥大學(xué)團(tuán)隊(duì)，通過(guò)腦泰方抑制神經(jīng)元鐵死亡改善腦卒中、腦出血預(yù)后的作用機(jī)制［21-23］；以王俊巖為代表的廣州中醫(yī)藥大學(xué)團(tuán)隊(duì)，通過(guò)心陽(yáng)片、益氣活血利水法調(diào)控混合譜系酶3（MLK3）通路介導(dǎo)的鐵死亡，發(fā)揮保護(hù)心肌細(xì)胞作用的機(jī)制研究［24-26］；以朱美玲為代表的深圳市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院團(tuán)隊(duì)，通過(guò)艾灸抑制鐵死亡水平，以提高多巴胺能神經(jīng)元存活率，達(dá)到改善帕金森病的作用機(jī)制［27-28］；以張瑩、林鳳霞為代表的廣州中醫(yī)藥大學(xué)團(tuán)隊(duì)，以姜黃素納米顆粒、黃芪根影響鐵死亡相關(guān)途徑治療腦出血的作用機(jī)制及中藥的潛在治療預(yù)測(cè)價(jià)值［29-31］；以吳清源為代表的臺(tái)灣長(zhǎng)庚大學(xué)中醫(yī)學(xué)院團(tuán)隊(duì)，以二氫異丹參酮i調(diào)控鐵死亡抑制肺癌、乳腺癌的作用機(jī)制［32-34］；以ISANI Gloria為代表的意大利博洛尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)科學(xué)系團(tuán)隊(duì)，研究青蒿素、黃花蒿提取物對(duì)癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用［35-36］；以熊永建為代表的大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院團(tuán)隊(duì)，以芍藥湯、甘草苷通過(guò)鐵死亡途徑緩解結(jié)腸炎的作用機(jī)制［37-38］。鐵死亡領(lǐng)域形成了散在的研究團(tuán)隊(duì)，團(tuán)隊(duì)內(nèi)部研究合作緊密，但缺少研究團(tuán)隊(duì)之間的聯(lián)系，不利于該領(lǐng)域的發(fā)展與創(chuàng)新，今后各研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)加強(qiáng)合作，推動(dòng)多方位、深層次的合作。

從關(guān)鍵詞及其聚類圖譜可知，中醫(yī)藥領(lǐng)域鐵死亡的研究主要集中在中藥活性成分及中藥復(fù)方干預(yù)鐵死亡途徑治療相關(guān)疾病。在腫瘤治療方面，Du等［39］研究顯示，枸杞多糖通過(guò)Xct/GPX4信號(hào)通路可有效防止乳腺癌細(xì)胞增殖并促進(jìn)鐵死亡，表現(xiàn)出新的抗癌特性，可能是乳腺癌的潛在治療選擇。Zhao等［40］研究顯示，扶正抗癌湯通過(guò)增加脂質(zhì)過(guò)氧化和細(xì)胞內(nèi)鐵含量，誘導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞鐵死亡，從而發(fā)揮抑制作用。韓松峰等［41］研究顯示，α-常春藤皂苷通過(guò)抑制GPX4和Xct的表達(dá)，促進(jìn)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞活性氧大量生成，導(dǎo)致肝癌Bel-7402細(xì)胞鐵死亡。神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面，Zhao等［42］研究顯示，易鉤藤堿通過(guò)miR-122-5p/腫瘤蛋白p53（TP53）/溶質(zhì)載體家族7成員11（SLC7A11）信號(hào)通路，減輕腦出血后鐵死亡誘導(dǎo)的神經(jīng)損傷。Lan等［43］研究顯示，急性腦缺血可誘導(dǎo)神經(jīng)元鐵下調(diào)，腦泰方通過(guò)人轉(zhuǎn)鐵蛋白1/二價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（TFR1/DMT1）和SCL7A11/GPX4途徑抑制急性腦缺血誘導(dǎo)神經(jīng)元鐵死亡，改善腦缺血病人神經(jīng)功能。心血管疾病方面，黃國(guó)威等［44］研究顯示，瘀血痹含藥血清通過(guò)激活蛋白DJ-1/GPX4信號(hào)通路，抑制心肌細(xì)胞鐵死亡，改善心肌肥大，具有抗心力衰竭的作用。Shen等［45］研究顯示，丹酚酸B通過(guò)激活Nrf2信號(hào)通路，抑制心肌梗死后心肌細(xì)胞鐵死亡，保護(hù)心功能。在肝臟疾病方面，Luo等［46］研究顯示，雷公藤紅素促進(jìn)活性氧產(chǎn)生，并誘導(dǎo)活化的肝星狀細(xì)胞（HSCs）鐵死亡，發(fā)揮抗肝纖維化的作用。在腎臟疾病方面，Lin等［47］研究顯示，大黃酚可增加細(xì)胞的抗氧化能力并提高GXP4和SLC7A11表達(dá)，進(jìn)而抑制鐵死亡，改善缺氧/復(fù)氧（H/R）引起的腎細(xì)胞損傷。在內(nèi)分泌疾病方面，Tang等［48］研究顯示，黃芪甲苷可抑制miR-138-5p基因表達(dá)，增加沉默調(diào)節(jié)蛋白1（Sirt1）/Nrf2活性和細(xì)胞抗氧化能力，以緩解視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞鐵死亡，延緩糖尿病視網(wǎng)膜病變的病理過(guò)程。在骨科疾病方面，Pan等［49］研究顯示，柚皮素通過(guò)Nrf2/血紅素加氧酶-1（HO-1）信號(hào)通路減少氧化應(yīng)激，減輕鐵死亡引發(fā)的軟骨損傷，具有治療骨關(guān)節(jié)炎的潛力。

從關(guān)鍵詞突現(xiàn)及時(shí)間線可知，2020年之前，藥物研究較少，主要為中藥及其活性成分，較少涉及中藥復(fù)方。疾病研究主要為各種腫瘤及腦出血、腦梗死。疾病內(nèi)容主要分為兩類：1）中醫(yī)藥通過(guò)影響癌細(xì)胞鐵死亡的相關(guān)基因，發(fā)揮不同程度的抑制癌細(xì)胞增殖的作用；2）中醫(yī)藥通過(guò)調(diào)控鐵代謝蛋白表達(dá)，抑制神經(jīng)細(xì)胞鐵死亡，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。研究類型主要為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)。2020年之后，與鐵死亡相關(guān)的研究拓展，涌現(xiàn)出各種中藥活性成分及中藥復(fù)方，強(qiáng)調(diào)了聯(lián)合用藥。疾病研究增加了心血管疾病、肝臟疾病、纖維化病變、神經(jīng)炎癥等。干預(yù)措施出現(xiàn)了針刺、電針、頭針、艾灸等非藥物療法。研究類型增加了綜述、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等。研究?jī)?nèi)容出現(xiàn)了基于中醫(yī)藥病機(jī)理論探討鐵死亡分子機(jī)制的文獻(xiàn)。

4 小 結(jié)

本研究基于VOSviewer及CiteSpace軟件對(duì)中醫(yī)藥領(lǐng)域鐵死亡的國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行了可視化分析，展示了該領(lǐng)域的核心團(tuán)隊(duì)、研究熱點(diǎn)及發(fā)展趨勢(shì)，為該領(lǐng)域今后的研究提供參考。目前，中醫(yī)藥領(lǐng)域鐵死亡的發(fā)文量呈上升趨勢(shì)，說(shuō)明鐵死亡備受學(xué)者關(guān)注，但研究團(tuán)隊(duì)間缺少合作，不利于該領(lǐng)域進(jìn)一步發(fā)展。該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)主要為疾病研究、病理機(jī)制研究、方藥研究等。疾病研究方面，以腦出血、腦卒中、腫瘤、纖維化病變等為主；病理機(jī)制主要包括氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過(guò)氧化、細(xì)胞自噬、細(xì)胞凋亡等；藥物研究方面，中藥活性成分以雙氫青蒿素、黃芩苷、青蒿素、白藜蘆醇等為代表，中藥復(fù)方以腦泰方、四君子湯等為代表；以Nrf2/GPX4、P53、Xct信號(hào)通路為研究熱點(diǎn)。根據(jù)關(guān)鍵詞突現(xiàn)，中藥單體及活性成分的作用機(jī)制是目前研究的熱點(diǎn)，腦出血、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、鐵死亡相關(guān)蛋白的表達(dá)是近年來(lái)重點(diǎn)關(guān)注的疾病和病理機(jī)制。今后應(yīng)擴(kuò)大關(guān)于中藥復(fù)方的研究，繼續(xù)探討如何將中醫(yī)藥理論與鐵死亡結(jié)合，為中醫(yī)藥治療相關(guān)疾病及實(shí)驗(yàn)研究提供新思路、新方法。本研究存在的局限性：可能存在遺漏部分文獻(xiàn)的可能、未納入新發(fā)表的文獻(xiàn)，今后應(yīng)持續(xù)關(guān)注中醫(yī)藥領(lǐng)域鐵死亡的相關(guān)進(jìn)展。

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（收稿日期：2023-02-03）

（本文編輯薛妮）