馬珺卓 靳梓琪 王天一 任守楊 王子璐 張 宇 賀 明

(1.河北中醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院2019級(jí)本科生,河北 石家莊 050200;2.河北中醫(yī)學(xué)院中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院2019級(jí)本科生,河北 石家莊 050200;3.河北中醫(yī)學(xué)院中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院2018級(jí)本科生,河北 石家莊 050200;4.河北中醫(yī)學(xué)院中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)教研室,河北 石家莊 050200;5.河北中醫(yī)學(xué)院中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院診斷學(xué)教研室,河北 石家莊 050200)

隨著我國“三孩”政策的開放,人們生活方式和環(huán)境的改變,越來越多的育齡期婦女受到復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion,RSA)的困擾。根據(jù)美國生殖醫(yī)學(xué)會(huì)公布的流行病學(xué)數(shù)據(jù),自然流產(chǎn)的發(fā)生率為15%～20%,其中反復(fù)流產(chǎn)的發(fā)生率約占妊娠總數(shù)的2%～5%[1],嚴(yán)重威脅女性身心健康。壽胎丸出自張錫純《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》,該方作為經(jīng)典名方,藥少力專,有“安胎圣方”之稱,可用于治療腎虛、胎滑、妊娠期出血、胎動(dòng)不寧、胎兒萎蔫、發(fā)育不良等。茲將壽胎丸治療RSA研究進(jìn)展綜述如下。

1 RSA的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病因研究進(jìn)展

RSA是指與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生2次及以上自然流產(chǎn),多在孕12周前發(fā)病,是常見的人類生殖疾病,發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。目前已明確的RSA的病因有解剖結(jié)構(gòu)因素、遺傳因素、內(nèi)分泌因素、血栓因素、免疫因素等。

1.1 解剖結(jié)構(gòu)因素 解剖結(jié)構(gòu)異常包括先天性生殖道解剖異常及后天性生殖道解剖異常。先天性生殖道解剖異常主要有生殖道發(fā)育畸形和不良,如雙角子宮、縱隔子宮、子宮動(dòng)脈異常等,均可影響胎盤形成,從而影響胎兒生長發(fā)育。后天性生殖道解剖異常包括子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥和慢性子宮內(nèi)膜炎等,會(huì)改變子宮內(nèi)膜容受性[2],使受精卵無法著床造成流產(chǎn)。

1.2 遺傳因素 研究發(fā)現(xiàn),導(dǎo)致RSA最常見的原因是常染色體數(shù)量異常,如三體、多倍體、單倍體[3]。染色體的分離或復(fù)制異常,會(huì)導(dǎo)致胎兒無法存活,最終導(dǎo)致流產(chǎn)。少數(shù)病例是由染色體結(jié)構(gòu)異常、染色體鑲嵌和其他改變引起的。另外研究表明,單一基因缺陷及單一基因突變[4],也都有可能影響胚胎發(fā)育,從而導(dǎo)致胚胎的早期死亡。

1.3 內(nèi)分泌因素 內(nèi)分泌異常與RSA密切相關(guān)。無論是性腺或其他內(nèi)分泌腺的異常分泌,都可能導(dǎo)致RSA的發(fā)生。如黃體功能不全會(huì)導(dǎo)致黃體酮生成不足,無法使胚胎正常著床和生長[5]。甲狀腺功能不全會(huì)導(dǎo)致患者甲狀腺抗體水平升高,而流產(chǎn)機(jī)制可能與胎盤抗原的改變有關(guān)[6]。催乳激素(PRL)升高也是導(dǎo)致RSA的重要內(nèi)分泌因素,其機(jī)制可能是過多的PRL通過丘腦-垂體-卵巢軸抑制孕酮產(chǎn)生,從而導(dǎo)致RSA發(fā)生[7]。另外,研究表明,胰島素抵抗(IR)使患者血糖升高導(dǎo)致不良妊娠,但機(jī)制尚不清楚[8]。

1.4 血栓性因素 獲得性及遺傳性的血栓性疾病也會(huì)導(dǎo)致RSA的發(fā)生。HUANG Z等[9]發(fā)現(xiàn)遺傳性血栓疾病會(huì)導(dǎo)致纖溶系統(tǒng)功能異常,纖維蛋白原沉積,使血液呈高凝狀態(tài),最終導(dǎo)致血栓形成。而獲得性血栓疾病主要由于抗磷脂綜合征(APS)導(dǎo)致[10],人體血液由于APS處于高凝狀態(tài),子宮血流狀態(tài)改變,胎盤血管內(nèi)微血栓形成,使得胎兒丟失。

1.5 免疫學(xué)因素 RSA的免疫學(xué)因素主要分為同種免疫型、自身免疫型兩種。自身免疫型RSA是指母體自身存在一些抗體,對(duì)胎盤及胎兒造成損傷,主要與患者體內(nèi)抗磷脂抗體(APA)有關(guān),APA可引起胎盤血管內(nèi)微血栓形成,胎盤缺血缺氧便容易發(fā)生流產(chǎn)[11]。此外,LIM K J H等[12]研究顯示,抗核抗體(ANA)、抗甲狀腺過氧化物酶抗體(ATA)2種自身抗體也可導(dǎo)致RSA發(fā)生。同種免疫型RSA是母體與胚胎之間發(fā)生免疫異常所致的流產(chǎn),與輔助性T細(xì)胞(Th)1/Th2細(xì)胞平衡有關(guān)。正常妊娠時(shí),Th1/Th2平衡以Th2型因子為主;當(dāng)此平衡偏向Th1時(shí),則影響胚胎的生長發(fā)育,嚴(yán)重時(shí)流產(chǎn)。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)細(xì)胞可抑制母體對(duì)胚胎的免疫攻擊,使妊娠得以維持,因此Treg細(xì)胞數(shù)量和功能降低時(shí),同樣可能導(dǎo)致RSA[13]。此外,自然殺傷細(xì)胞(NK)在維持女性妊娠中有重要作用,NK細(xì)胞亞群比例失調(diào)也可導(dǎo)致流產(chǎn)發(fā)生[14]。

1.6 感染性因素 病原體如風(fēng)疹病毒、皰疹病毒、沙眼支原體、弓形蟲、巨細(xì)胞病毒等感染機(jī)體生殖道后,機(jī)體會(huì)維持一種低水平炎癥狀態(tài),稱為微炎癥狀態(tài)。微炎癥狀態(tài)會(huì)引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng),導(dǎo)致胎盤局部缺血缺氧,增加流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)[15]。還有學(xué)者通過實(shí)驗(yàn)證明了炎癥如感染會(huì)影響胎盤發(fā)育,導(dǎo)致流產(chǎn)結(jié)局[16]。

1.7 環(huán)境因素及其他 環(huán)境中的不良因素,如接觸過多的有毒有害化學(xué)物質(zhì)及放射線,嚴(yán)重的噪聲和吸煙、酗酒等不良嗜好都可導(dǎo)致自然流產(chǎn),即使是少量酒精也會(huì)顯著增加流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)[17]。當(dāng)婦女體質(zhì)量指數(shù)(BMI)達(dá)到一定程度時(shí),流產(chǎn)率會(huì)顯著增加[18]。

2 RSA的中醫(yī)學(xué)病機(jī)

中醫(yī)學(xué)稱RSA為“滑胎”“數(shù)墮胎”,本病最早記載于《諸病源候論·妊娠數(shù)墮胎候》 “血?dú)馓摀p者,子臟為風(fēng)冷所居,則血?dú)獠蛔?故不能養(yǎng)胎,所以致胎數(shù)墮,候其妊娠,而恒腰痛者,喜墮胎”。中醫(yī)對(duì)RSA的論述頗多,其病機(jī)分述如下。

2.1 腎虛致病論 《女科經(jīng)綸·引女科集略》論述“女之腎臟系于胎,是母之真氣,子所賴也”。清·傅山《傅青主女科·女科之下卷》言“脾腎虧損,則帶脈無力,胞胎即無以勝任矣”。腎主生殖,為沖任之本、天癸之源,腎又主系胎,腎虛則氣血乏源,胎失所系,屢孕屢墮。本證型主要病機(jī)如下:先天稟賦虛弱,或房事不節(jié),或大病久病,腎氣腎精虧乏,而致滑胎。臨床主要證候?yàn)?屢孕屢墮,或應(yīng)期而墮;腰酸膝軟,耳鳴頭眩;舌淡,苔白,脈沉細(xì)弱等。治療當(dāng)以補(bǔ)腎益氣,調(diào)固沖任為總則。腎精充沛,沖任調(diào)和,自可養(yǎng)護(hù)胎元。

2.2 氣血兩虛致病論 朱丹溪《格致余論·胎自墮論》謂“血?dú)馓摀p,不足榮養(yǎng),其胎自墮”?！吨T病源候論》指出“血?dú)馓摀p者,子臟為風(fēng)冷所居,則血?dú)獠蛔?故不能養(yǎng)胎,所以致胎數(shù)墮”。氣以載胎,血以養(yǎng)胎,脾虛則氣血生化乏源,也可導(dǎo)致數(shù)墮胎。本證型主要病機(jī)如下:素體脾胃虛弱,氣血不足,或飲食所傷、勞倦過度,皆可致脾虛而氣血化源不足,胎元失養(yǎng);或大病久病耗傷氣血,也可導(dǎo)致沖任失養(yǎng),屢孕屢墮。臨床主要證候?yàn)閷以袑覊?神疲乏力,氣短心悸,面色蒼白,舌淡,苔白,脈細(xì)弱。治療當(dāng)以益氣養(yǎng)血固沖為總則,使得化源充足,胎元得以滋養(yǎng)。

2.3 血瘀致病論 張仲景《金匱要略》曰“婦人素有癥病,經(jīng)斷未及三月,漏下不止,胎動(dòng)在臍上者,為癥痼害”。古代醫(yī)家認(rèn)為,血瘀同樣是導(dǎo)致流產(chǎn)發(fā)生的因素之一。本證型主要病機(jī)如下:若婦人孕后氣血失調(diào),沖任氣血不暢,則瘀血內(nèi)生,導(dǎo)致墮胎;或子宮素有癥瘕,瘀血阻滯,沖任損傷,氣血不調(diào),日久傷腎,則屢孕屢墮。臨床主要證候?yàn)?婦人素有癥瘕,孕后屢孕屢墮,時(shí)有少腹刺痛,口舌干燥,舌質(zhì)紫暗或有瘀斑,脈澀或細(xì)。治療當(dāng)以祛瘀消癥固沖為總則,祛瘀生新,沖任通暢,胎元自安。

3 壽胎丸治療RSA研究進(jìn)展

張錫純集眾醫(yī)百家之長,在《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中提出了治療滑胎的名方壽胎丸,為臨床保胎常用方、基礎(chǔ)方。壽胎丸由菟絲子四兩、桑寄生二兩、續(xù)斷二兩、阿膠二兩4味藥組成。方中菟絲子益腎填精,腎臟自能蔭胎;桑寄生和續(xù)斷,固沖任,強(qiáng)胎氣,滋補(bǔ)肝腎不足;阿膠滋養(yǎng)陰血,固胎扶本。四藥相配,起到補(bǔ)腎安胎作用。

3.1 壽胎丸化學(xué)組分研究 夏建秋[19]運(yùn)用光譜和色譜技術(shù),證明壽胎丸中含有較高的微量元素,相關(guān)蛋白表達(dá)有賴于豐富微量元素。壽胎丸熬煮液中存在著10余種游離氨基酸,其中甘氨酸、脯氨酸、精氨酸的濃度較高,可促進(jìn)孕婦及胎兒的生長發(fā)育;同時(shí)存在典型的天然黃酮類物質(zhì):金絲桃甙、槲皮素和山柰酚,在母體內(nèi)可以逆轉(zhuǎn)流產(chǎn)的病理趨勢(shì),治療流產(chǎn),維持妊娠。

3.2 壽胎丸治療RSA的臨床研究 周靜等[20]對(duì)RSA患者進(jìn)行臨床觀察,發(fā)現(xiàn)西醫(yī)保胎治療患者的臨床療效低于西醫(yī)保胎聯(lián)合壽胎丸治療患者(P<0.05)。楊碧蓉等[21]在低分子肝素+黃體酮治療基礎(chǔ)上加用壽胎丸加味治療RSA,脾虛加黨參、茯苓,血熱便秘加生地黃、苧麻根,出血量多加仙鶴草、地榆,早孕反應(yīng)明顯加紫蘇梗、姜竹茹,肝郁加柴胡,氣虛加黃芪、黨參,納呆便溏加木香、砂仁,睡眠欠佳加酸棗仁、遠(yuǎn)志。結(jié)果發(fā)現(xiàn),壽胎丸加味聯(lián)合黃體酮+低分子肝素能改善胚胎血液循環(huán),降低流產(chǎn)發(fā)生,改善妊娠結(jié)局。周菲菲[22]應(yīng)用中醫(yī)辨證及活血法治療RSA,認(rèn)為壽胎丸治療RSA可減少低分子肝素、阿司匹林用量,從而減輕不良反應(yīng)。陳曰黃[23]將45例RSA患者隨機(jī)分為2組,治療組30例予加減壽胎丸治療,陰道出血加地榆、仙鶴草、艾葉、荊芥炭,腰痛明顯加狗脊、益智,夜尿多加覆盆子、金櫻子,脾虛氣弱明顯加黃芪、淮山藥,腹痛明顯加甘草、砂仁、香附。對(duì)照組15例予安胎中成藥滋腎育胎丸治療。結(jié)果:2組治療前后人絨毛膜促性腺激素(HCG)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),提示用藥后妊娠黃體功能得到改善;治療組治療前后β-內(nèi)啡肽比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),說明加減壽胎丸可通過調(diào)整β-內(nèi)啡肽和GnRH、HCG與孕酮間的關(guān)聯(lián),降低過度應(yīng)激,修復(fù)胎盤功能,保證正常妊娠。

3.3 壽胎丸治療RSA的機(jī)制研究

3.3.1 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究 羅文連等[24]利用STRING蛋白-蛋白相互作用數(shù)據(jù)庫,篩選出了壽胎丸防治RSA的重要靶點(diǎn),壽胎丸主要通過MTOR、HMOX1、PGR、IL-10、PTGS2等靶點(diǎn)調(diào)節(jié)胰島素的生成、血管收縮、炎癥反應(yīng)等生物過程影響激素反應(yīng)、胎盤血栓的形成、機(jī)體免疫力等。史亞婷等[25]采用藥理學(xué)方法和分子對(duì)接技術(shù)研究,共篩選出壽胎丸21種主要活性化學(xué)成分以及與RSA相關(guān)的108個(gè)靶點(diǎn)基因。楊柳青等[26]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)證實(shí),壽胎丸作用于KDR、EGFR等靶標(biāo)及調(diào)節(jié)多種信號(hào)通路,發(fā)揮治療RSA的作用,維持早孕。

3.3.2 免疫學(xué)研究 免疫因素是RSA發(fā)生的主要原因之一,壽胎丸可通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)達(dá)到保胎、安胎目的。幸彩梅等[27]通過流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)了20例RSA患者接受壽胎丸治療前及治療1、3個(gè)月后外周血Th17、Treg細(xì)胞表達(dá)水平,發(fā)現(xiàn)壽胎丸可有效改善RSA患者Th17/Treg細(xì)胞失衡,從而提高保胎率。聞姬[28]證實(shí),壽胎丸可通過上調(diào)GATA-3 mRNA表達(dá),下調(diào)T-bet mRNA表達(dá),進(jìn)而調(diào)節(jié)T-bet/GATA-3比率,恢復(fù)Th1/Th2細(xì)胞因子平衡。賴楠楠等[29]通過臨床研究發(fā)現(xiàn),不明原因RSA患者存在樹突狀細(xì)胞數(shù)量與功能改變,壽胎丸可通過調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞功能,達(dá)到母胎免疫耐受目的。朱爭(zhēng)艷等[30]研究表明,壽胎丸通過增加子宮樹突狀細(xì)胞數(shù)目,分泌更多的CD34和VEGF促進(jìn)子宮內(nèi)膜血運(yùn),改善超促排卵大鼠子宮內(nèi)膜容受性。

3.3.3 壽胎丸對(duì)子宮蛻膜組織的影響 妊娠是一系列復(fù)雜過程,包括受精、胚胎黏附和植入、子宮內(nèi)膜蛻膜化、胚胎形成和分娩等,其中子宮內(nèi)膜蛻膜化的發(fā)生、發(fā)展和維持是胚泡植入、胎盤形成及妊娠維持的必要條件之一。大約30%的流產(chǎn)出現(xiàn)在胚胎植入后的前數(shù)個(gè)月,而這些早期流產(chǎn)與胚胎植入前的基質(zhì)細(xì)胞蛻膜化過程是否完成有關(guān)[31]。子宮蛻膜組織中熱休克蛋白27(HSP27)及轉(zhuǎn)鐵蛋白(Tf)正常表達(dá)是維持妊娠所必需的條件,HSP27表達(dá)過高或Tf的表達(dá)過低都有可能造成流產(chǎn),而壽胎丸可通過提高RSA小鼠子宮蛻膜的Tf表達(dá)水平及降低HSP27的表達(dá)水平,在一定程度上去除脂質(zhì)過氧化,緩解鐵元素的過度累積,抑制子宮蛻膜組織鐵死亡,從而提高保胎率[32]。雷磊等[33]證實(shí),壽胎丸可緩解氧化應(yīng)激反應(yīng),改善蛻膜組織的缺氧狀態(tài),降低胚胎丟失;也可通過調(diào)節(jié)蛻膜組織中各水通道蛋白(AQP)的表達(dá),如上調(diào)AQP1、AQP2、AQP3等表達(dá),調(diào)節(jié)母胎界面水液平衡,維持妊娠[34]。譚展望等[35]發(fā)現(xiàn),壽胎丸可通過上調(diào)小鼠蛻膜組織膜聯(lián)蛋白A2的表達(dá)維持正常妊娠。壽胎丸還可上調(diào)子宮蛻膜組織FOXO3信號(hào)通路,增加孕激素受體PR的表達(dá),降低流產(chǎn)率[36]。

3.3.4 壽胎丸對(duì)滋養(yǎng)層細(xì)胞侵襲的影響 滋養(yǎng)層細(xì)胞的成功侵襲是胚胎植入的保障。正常早期妊娠過程中,在胚胎植入后,細(xì)胞滋養(yǎng)層將分化形成合胞體滋養(yǎng)層(STB)與絨毛外滋養(yǎng)層(EVTs),EVTs侵入母體的子宮肌層,同時(shí)沿螺旋動(dòng)脈壁遷移,重塑螺旋動(dòng)脈血管,使胎盤固定于子宮壁上,建立母-胎循環(huán),保障物質(zhì)交換,為發(fā)育中的胚胎提供氧氣及營養(yǎng)物質(zhì)。滋養(yǎng)層細(xì)胞侵襲過程受到體內(nèi)多種細(xì)胞因子的精密調(diào)控。壽胎丸含藥血清可使滋養(yǎng)層細(xì)胞增殖活力明顯增強(qiáng),誘導(dǎo)細(xì)胞處于有絲分裂期和DNA合成期,促進(jìn)細(xì)胞增殖,同時(shí)增強(qiáng)自然流產(chǎn)患者的激素分泌能力,減少滋養(yǎng)層細(xì)胞的凋亡數(shù)量,改善妊娠結(jié)局[37]。另外,壽胎丸還可影響miRNA,如減味壽胎丸還可抑制miR-126-3p表達(dá),上調(diào)靶基因FOXO3,保證滋養(yǎng)層細(xì)胞的成功侵襲,達(dá)到保胎效果[38]。壽胎丸可靶向調(diào)節(jié)miR-374c-5p/ATG12信號(hào)軸,從而減輕滋養(yǎng)層正常細(xì)胞自噬,保障細(xì)胞因子調(diào)控,維持正常妊娠[39]。

3.3.5 壽胎丸對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的影響 子宮內(nèi)膜容受性是指子宮內(nèi)膜對(duì)胚胎的接受能力,即早期胚胎定位、黏附、侵入、著床的能力。若子宮內(nèi)膜容受性差,則母體無法為胚胎提供良好的種植環(huán)境,胚胎無法定植,成功妊娠的幾率將會(huì)降低。壽胎丸可以調(diào)節(jié)月經(jīng),滋養(yǎng)胞宮,改善大鼠胚泡著床情況,保障早期妊娠。尹巧芝等[40]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),壽胎丸治療的控制性卵巢刺激下小鼠著床期子宮內(nèi)膜厚度增加,逆轉(zhuǎn)了受抑制的子宮內(nèi)膜容受性,提高了妊娠率?？赡芡ㄟ^調(diào)節(jié)控制性超排卵小鼠子宮內(nèi)膜Ang表達(dá),促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長,提高其子宮內(nèi)膜容受性。周揚(yáng)[41]研究發(fā)現(xiàn),壽胎丸可能通過p38MAPK通路提高子宮內(nèi)膜容受性。壽胎丸的衍方—參芪壽胎丸,可改善黃體功能不全性不孕癥患者的子宮內(nèi)膜容受性,且服藥后血清雌激素、孕激素、子宮內(nèi)膜血流等指標(biāo)均優(yōu)于服藥前[42]。朱爭(zhēng)艷等[30]通過檢測(cè)子宮內(nèi)膜樹突狀細(xì)胞,特異性標(biāo)記蛋白OX-62,發(fā)現(xiàn)壽胎丸可使子宮樹突狀細(xì)胞的表達(dá)增強(qiáng),從而提高免疫耐受,使子宮內(nèi)膜容受性增加。

3.3.6 壽胎丸對(duì)血管生成的影響 血管生成有利于滋養(yǎng)層細(xì)胞侵襲、進(jìn)入子宮內(nèi)膜,同時(shí)保證了胎兒與母體之間能夠進(jìn)行正常的物質(zhì)交換。在正常妊娠過程中,子宮內(nèi)膜、蛻膜和胎盤等富含血管生成因子[43]。而流產(chǎn)的發(fā)生與子宮蛻膜血管病變和胎盤血管生成異常有關(guān)[44]。VEGF是一種高度特異性的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子,通過促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移、增加血管通透性以促進(jìn)血管生成[45]。RSA患者早期絨毛及蛻膜組織內(nèi)VEGF表達(dá)水平低于正常水平,VEGF表達(dá)下降會(huì)引起絨毛組織形態(tài)不規(guī)則,血管管腔減少,導(dǎo)致絨毛血管網(wǎng)異常,影響胚泡發(fā)育,造成流產(chǎn)[46]。蛻膜組織中VEGF與其調(diào)控因子VEGFR-2、ER、PR、HIF-1α之間處于正向反饋狀態(tài),一旦其比例失衡會(huì)造成血管發(fā)育異常,也是造成流產(chǎn)的原因[47]。另外,許春月等[48]發(fā)現(xiàn),壽胎丸可提高子宮螺旋動(dòng)脈轉(zhuǎn)變發(fā)生率,修復(fù)RSA小鼠在早孕期間蛻膜組織中的損傷結(jié)構(gòu),重造子宮血管孕期生理特征,從而改善小鼠胎盤血供,起到保胎作用。壽胎丸加減方補(bǔ)腎安胎沖劑可通過PI3K/Akt和MAPK信號(hào)通路提高RSA小鼠蛻膜組織、母胎界面中VEGF蛋白表達(dá)水平,改善修復(fù)小鼠蛻膜組織血管形態(tài)結(jié)構(gòu)和促進(jìn)胎盤血管網(wǎng)的形成,保證母胎間營養(yǎng)物質(zhì)的正常供應(yīng),改善RSA小鼠妊娠率[49]。

3.4 壽胎丸聯(lián)合其他藥物治療RSA

3.4.1 壽胎丸聯(lián)合中藥治療RSA 王圓圓[50]將58例RSA患者隨機(jī)分為2組,治療組29例予壽胎丸聯(lián)合四物湯加減,對(duì)照組29例予黃體酮膠囊治療。結(jié)果:治療組妊娠成功率高于對(duì)照組(P<0.05),再次流產(chǎn)率低于對(duì)照組(P<0.05)。李亞梅等[51]在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上,應(yīng)用壽胎丸聯(lián)合補(bǔ)中益氣湯治療RSA,可促進(jìn)微循環(huán),增加子宮與胎盤之間的血流循環(huán),促使蛻膜生長發(fā)育,預(yù)防蛻膜血栓,從而提高臨床療效。

3.4.2 壽胎丸聯(lián)合低分子肝素治療RSA 低分子肝素可通過抗凝、抗血栓、抗炎過程,改善血液高凝狀態(tài),降低子宮血流阻力,增加子宮血流量,而且低分子肝素可促進(jìn)妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞的分化、侵襲,對(duì)胚胎發(fā)育有積極作用[52]。萬忠艷等[53]臨床研究表明,壽胎丸聯(lián)合低分子肝素治療RSA,凝血功能改善明顯,早產(chǎn)率、流產(chǎn)率降低,可提高抗心磷脂抗體轉(zhuǎn)陰率、半年內(nèi)受孕率,且不良反應(yīng)發(fā)生率低。

3.4.3 壽胎丸聯(lián)合黃體酮治療RSA 傅嬌等[54]應(yīng)用黃體酮聯(lián)合壽胎丸湯劑治療封閉抗體陰性RSA,發(fā)現(xiàn)能提高妊娠成功率、封閉抗體轉(zhuǎn)陽率,療效確切。

4 總結(jié)與展望

綜上所述,RSA病因復(fù)雜多樣,是臨床常見婦科疾病之一。壽胎丸是補(bǔ)腎安胎的經(jīng)典名方,治療RSA臨床效果顯著。壽胎丸可從調(diào)節(jié)免疫、促進(jìn)蛻膜化、促進(jìn)滋養(yǎng)層細(xì)胞侵襲、改善子宮內(nèi)膜容受性、促進(jìn)血管生成等多方面發(fā)揮作用,維持妊娠。在文獻(xiàn)整理與研究過程中,也發(fā)現(xiàn)了一些不足,如:①動(dòng)物模型較多,但證候模型較少,缺乏統(tǒng)一的模型;②臨床試驗(yàn)實(shí)施隨機(jī)性不足,應(yīng)開展大樣本、多中心臨床試驗(yàn);③臨床試驗(yàn)的療效評(píng)價(jià)、用藥療程沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),應(yīng)采用循證醫(yī)學(xué)研究方法,制定統(tǒng)一的癥狀及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。壽胎丸治療RSA的機(jī)制眾多。中藥發(fā)揮作用具有多靶點(diǎn)、多途徑特點(diǎn),因此還可從壽胎丸調(diào)控組蛋白修飾、調(diào)控有氧糖酵解、調(diào)節(jié)非編碼RNA等方面開展更深層次研究,拓展診療思路,提高臨床應(yīng)用價(jià)值。