張 霞 高友兵 謝珊珊 李麗君 李志華

(湖北省中醫(yī)院甲狀腺乳腺外科,湖北 武漢 430000)

漿細(xì)胞性乳腺炎(plasma cell mastitis,PCM)是一種慢性非細(xì)菌型乳腺炎,好發(fā)人群為30～40歲非哺乳期女性或絕經(jīng)期婦女,主要病變基礎(chǔ)為乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張、漿細(xì)胞浸潤[1-2],以乳房腫塊、乳房膿腫和反復(fù)遷延不愈的乳腺竇道三大特征為主要臨床表現(xiàn)。發(fā)病率占到所有乳房良性疾病的4%～5%[3]。目前本病發(fā)病率在逐年增高[4],本病屬于乳房疾病疑難雜癥之一,臨床誤診率高達(dá)40%[5],分為溢液期、腫塊期、膿腫期、瘺管期,因其易形成瘺管、竇道,致病情遷延不愈,使女性患者的身心健康和生活質(zhì)量大打折扣[6]。目前,臨床上以手術(shù)治療為主[7-8],但存在乳房變形、疾病復(fù)發(fā)率高等不足[9]。2018年1月至2021年12月,我們應(yīng)用清熱化痰散結(jié)方聯(lián)合地塞米松棕櫚酸酯注射液封閉治療PCM 50例,并與手術(shù)治療48例對照觀察,結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部98例均為我院甲乳外科患者,均為女性,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組50例,年齡25～45歲,平均(32.16±4.11)歲;病程4 d～2年,平均(4.78±1.02)月;初發(fā)34例,復(fù)發(fā)16例;病變部位:病變部位:左側(cè)26例,右側(cè)22例,雙側(cè)2例;乳頭凹陷24例;腫塊期43例,膿腫期5例,遷延期2例;有生育史48例,無生育史2例;既往曾接受抗生素治療5例,抗結(jié)核治療史者1例;既往有手術(shù)史或膿腫引流史2例。對照組48例,年齡27～46歲,平均(33.01±3.87)歲;病程5 d～2年,平均(5.06±1.33)個(gè)月;初發(fā)33例,復(fù)發(fā)15例;病變部位:病變部位:左側(cè)23例,右側(cè)23例,雙側(cè)2例;乳頭凹陷25例;腫塊期44例,膿腫期3例,遷延期1例;有生育史46例,無生育史2例;既往曾接受抗生素治療3例,抗結(jié)核治療史者1例;既往有手術(shù)史或膿腫引流史1例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《乳腺病學(xué)》[10]和《外科學(xué)》[11],①臨床表現(xiàn)為青、中年女性,非哺乳期及非妊娠期;多有乳房凹陷,乳暈及其周圍組織出現(xiàn)紅、腫、熱、痛,可觸及波動感,可伴乳頭凹陷及乳頭溢液;多發(fā)于單側(cè)或位于乳暈區(qū),乳房可觸及質(zhì)硬、界限不清、活動度差的腫塊;同側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大;后期可形成竇道或瘺管。②所有患者均進(jìn)行空心針穿刺活檢,病理檢查符合乳頭乳暈下方導(dǎo)管擴(kuò)張,管腔內(nèi)聚集脂質(zhì)分泌物;導(dǎo)管壁纖維化增厚,導(dǎo)管上皮細(xì)胞萎縮;乳腺導(dǎo)管及周圍有大量漿細(xì)胞、伴淋巴細(xì)胞等炎性細(xì)胞浸潤[12-13],且無惡性腫瘤細(xì)胞。③影像學(xué)輔助檢查:MRI[14]、乳腺超聲[15]等影像學(xué)檢查顯示有炎性反應(yīng)、膿腫等特征。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)外科學(xué)》[16]和《現(xiàn)代中醫(yī)乳房病學(xué)》[17]中粉刺性乳癰肝經(jīng)蘊(yùn)熱證標(biāo)準(zhǔn),主癥:初期乳房紅腫疼痛,或伴灼熱感,突然出現(xiàn)乳房內(nèi)腫塊,乳暈周圍多見,可向某一象限呈放射狀延伸,擠壓乳頭可有粉刺樣物質(zhì)溢出;次癥:乳頭溢液,大便干結(jié),小便短赤;舌脈:舌紅,苔薄黃或黃膩,脈弦數(shù)或滑數(shù)。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述PCM中西醫(yī)的診斷標(biāo)準(zhǔn);參與治療前1個(gè)月內(nèi)未使用激素類或免疫抑制劑類藥物治療者;無嚴(yán)重器質(zhì)性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病;年齡25～45歲女性患者,自愿簽署知情同意書。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 影像學(xué)及病理檢查排除惡性腫瘤;全身真菌感染;注射部位感染,過敏體質(zhì)或?qū)μ瞧べ|(zhì)激素過敏者;哺乳期或妊娠期婦女;皮質(zhì)醇增多癥;合并有心、腦、血管、肝、腎統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病或高血脂、原發(fā)性高血壓、2型糖尿病及自身免疫性疾病者或存在嚴(yán)重凝血功能障礙者;活動期消化性潰瘍;活動期結(jié)核;精神病患者;臨床或隨訪資料缺乏者臨床或隨訪資料缺乏者。

1.2.5 剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn) 治療過程中自行終止治療,依從性較差者;治療過程中更換或使用其他非試驗(yàn)藥物者[18]。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予手術(shù)治療。①若臨床表現(xiàn)為乳頭溢液及乳暈部單發(fā)腫塊(直徑<3.0 cm),則行局部腫塊切除術(shù)及所屬病變導(dǎo)管切除術(shù);②若為乳頭溢液伴多發(fā)腫塊(直徑>3.0 cm),則行乳腺區(qū)段楔形切除術(shù);③若已形成膿腫則行膿腫切開引流術(shù),擇期行二次手術(shù),切除膿腫病灶及其所屬病變導(dǎo)管;④若反復(fù)感染并形成瘺管,則擴(kuò)大切除范圍(盡量完整切除相通的瘺管及病灶周圍反復(fù)增生的炎性瘢痕組織)。術(shù)后常規(guī)傷口換藥直至愈合。

1.3.2 治療組 予清熱化痰散結(jié)方聯(lián)合地塞米松棕櫚酸酯注射液封閉治療。清熱化痰散結(jié)方藥物組成:柴胡12 g,金銀花10 g,天花粉10 g,穿山甲5 g,皂角刺12 g,當(dāng)歸10 g,白芍10 g,蒲公英15 g,白芷10 g,夏枯草15 g,牛蒡子10 g,山慈菇10 g,甘草3g,鹿角霜12 g。日1劑,水煎2次取汁200 mL,分早、晚2次溫服,服用3周。同時(shí)在病灶后間隙及病灶周圍多點(diǎn)局部封閉地塞米松棕櫚酸酯注射液(Mitsubishi Tanabe Pharma Korea Co., Ltd.,國藥準(zhǔn)字J20160063)2 mg+0.5%鹽酸利多卡因溶液5 mL,每點(diǎn)0.5 mL,共5.5 mL,每周注射1次。

1.3.3 療程 2組均治療4周,療程結(jié)束后隨訪6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①比較2組治療前后乳腺腫塊最大直徑、疼痛視覺模擬評分法(VAS)[18]。乳腺腫塊最大直徑采用彩色多普勒超聲顯像儀(EPIQ7型,Philips公司)檢測;疼痛VAS,即在一條10cm的直線兩端分別表示“無痛”(0)和“最劇烈的疼痛”(10),最高分為10分?；颊吒鶕?jù)自身疼痛感受,在直線上標(biāo)注表達(dá)疼痛程度的點(diǎn)作為評分依據(jù)。②比較2組治療前后血清炎癥因子。抽取患者空腹肘靜脈血2 mL,采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測,4000 r/min室溫離心20 min后取上層血清檢測白細(xì)胞介素6(IL-6)、白細(xì)胞介素1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平。③比較2組治療前后血清免疫因子免疫球蛋白(Ig)A、IgG、IgM水平變化。儀器為免疫化學(xué)系統(tǒng)(IMMAGE800型,美國BeckmanCoulter公司),采用散射免疫比濁法檢測。④觀察2組患者隨訪時(shí)復(fù)發(fā)情況。根據(jù)患者乳頭凹陷、乳房外形改變、乳房膿腫、乳房疼痛、局部皮膚顏色改變等進(jìn)行判定。復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn):患者治愈后6個(gè)月,超聲復(fù)檢提示出現(xiàn)新發(fā)病灶,且穿刺病理檢查證實(shí)為PCM。⑤觀察2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 治愈:臨床癥狀消失,乳房無壓痛,乳腺彩超檢查提示腫塊消散;3個(gè)月內(nèi)無復(fù)發(fā)。顯效:臨床癥狀明顯改善,局部腫痛明顯減輕,乳腺彩超檢查提示腫塊縮小>90%。有效:臨床癥狀有所改善,乳房有熱脹感,乳腺彩超檢查提示腫塊縮小,疼痛減輕30%～70%。無效:臨床癥狀未見改善,腫塊縮小<30%或較前增大[19]?？傆行?%)=(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 治療組總有效率94.0%(47/50),對照組總有效率75.0%(36/48),治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組療效比較 例(%)

2.2 2組治療前后乳腺腫塊最大直徑、疼痛VAS比較 2組治療后乳腺腫塊最大直徑、疼痛VAS均較本組治療前降低(P<0.05),治療后治療組乳腺腫塊最大直徑、疼痛VAS均低于對照組 (P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后乳腺腫塊最大直徑、疼痛VAS比較

2.3 2組治療前后炎癥指標(biāo)比較 2組治療后IL-6、IL-1β、TNF-α、CRP均較本組治療前降低(P<0.05),治療后治療組IL-6、IL-1β、TNF-α、CRP均低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后炎癥指標(biāo)比較

2.4 2組治療前后血清免疫因子IgA、IgG、IgM水平比較 2組治療后血清免疫因子IgA、IgG、IgM水平均較本組治療前降低(P<0.05),2組治療前后血清免疫因子IgA、IgG、IgM水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;治療后治療組血清免疫因子IgA、IgG、IgM水平均低于對照組(P<0.05),治療后2組血清免疫因子IgA、IgG、IgM水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表4。

表4 2組治療前后血清免疫因子IgA、IgG、IgM水平比較

2.5 2組復(fù)發(fā)情況比較 治療組痊愈41例,復(fù)發(fā)2例(4.9%);對照組痊愈22例,復(fù)發(fā)4例(18.2%)。治療組復(fù)發(fā)率低于對照組(P<0.05)。

2.6 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療組50例,變態(tài)反應(yīng)1例,惡心嘔吐1例,不良反應(yīng)反生率4.0%(2/50);對照組48例,變態(tài)反應(yīng)1例,不良反應(yīng)發(fā)生率2.1%(1/48)。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),均未做特殊處理,不良反應(yīng)消失。

3 討論

PCM是與自身免疫因素相關(guān)的以乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張、漿細(xì)胞浸潤為病理改變,常合并有乳頭內(nèi)陷的非細(xì)菌感染性乳腺炎[20]。各種原因?qū)е氯橄賹?dǎo)管阻塞,周期脫落的導(dǎo)管上皮細(xì)胞及管內(nèi)脂質(zhì)分泌物堆積或外溢,導(dǎo)致乳管明顯擴(kuò)張,以乳暈處集合管尤為明顯,進(jìn)而刺激管壁產(chǎn)生化學(xué)產(chǎn)物,致管周纖維化,管腔及管周局限性組織發(fā)生免疫反應(yīng),出現(xiàn)以漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等大量炎癥細(xì)胞浸潤的一系列病理改變[21-22]。病變早期,因臨床癥狀、體征不明顯,患者往往不予重視,容易耽誤病情或誤診,難以及時(shí)有效治療,隨著病情繼續(xù)進(jìn)展,乳房腫塊常紅腫破潰成瘺,易反復(fù)發(fā)作遷延久治不愈,給患者造成沉重的思想負(fù)擔(dān)和身心痛苦。目前,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療PCM主要有抗分枝桿菌藥物、抗生素、糖皮質(zhì)激素、甲氨喋呤及手術(shù)治療等。手術(shù)治療本病具有一定效果,但存在難以做到完全切除、復(fù)發(fā)率高、乳腺外觀嚴(yán)重變形、乳房美容效果不滿意等缺點(diǎn)[23]。糖皮質(zhì)激素 (GCS) 治療PCM,因其強(qiáng)大的抗炎、鎮(zhèn)痛、免疫抑制作用廣泛應(yīng)用于臨床,可有效改善患者腫塊紅腫、疼痛等癥狀。地塞米松棕櫚酸酯注射液是GCS乳糜劑型,即脂質(zhì)體制劑,是經(jīng)典的糖皮質(zhì)激素長效緩釋劑代表藥物之一,不僅具有抗炎能力,能阻斷自身抗體和白介素的生成,還能有效抑制脂質(zhì)介導(dǎo)產(chǎn)物和炎性細(xì)胞因子免疫調(diào)節(jié)、炎性反應(yīng),疏通乳腺導(dǎo)管,抑制淋巴細(xì)胞增殖,使血管通透性降低,并抑制花生四烯酸代謝,阻斷遷移抑制因子和促進(jìn)溶酶體膜穩(wěn)定,從而能達(dá)到良好的免疫抑制、持久抗炎消腫的作用,注射到局部易與炎性組織結(jié)合并均勻分布于病灶周圍,延遲藥物有效期,具有安全長效,副作用少等特點(diǎn)。地塞米松棕櫚酸酯注射液與局麻藥合用,能有效收縮血管、降低毛細(xì)血管通透性,使血管對局麻藥物的吸收減慢,從而延長局麻藥物的作用時(shí)間。乳房封閉療法就是將藥物(局麻藥+GCS)直接、準(zhǔn)確注射到乳房病灶后間隙及病灶周圍,達(dá)到局部消炎鎮(zhèn)痛作用,簡單安全,療效可靠,不良反應(yīng)小。

PCM屬中醫(yī)學(xué)“乳癰”范疇,陳實(shí)功在《外科正宗》中提到“乳癰,紅腫發(fā)熱者是也;乳疽,堅(jiān)硬腐爛者是也”,指出了乳癰的不同特點(diǎn)及病變范圍、形態(tài)區(qū)別。1958年近代中醫(yī)學(xué)家顧伯華在《實(shí)用中醫(yī)外科學(xué)》[24]中首次將PCM定義為“粉刺性乳癰”, 并認(rèn)為本病發(fā)生于乳房,與肝、脾等臟相關(guān),病因病機(jī)為先天乳頭凹陷,或因情志不遂,或因思慮過度,造成肝失疏泄,氣機(jī)不行,營血不從,氣滯血瘀,經(jīng)絡(luò)阻滯,凝聚成塊;肝郁日久化熱,蒸釀肉腐從而形成膿腫,膿腫潰后因氣血不足易形成瘺。“有諸于內(nèi)必形諸于外”,內(nèi)在臟腑的失調(diào)紊亂表現(xiàn)在外則為溢液、腫塊、瘺管或竇道等表現(xiàn),分為腫塊期、膿腫期、潰后或竇道形成期,疾病不同時(shí)期病理特點(diǎn)和產(chǎn)物不同。PCM發(fā)生主因情志不舒,肝郁氣滯,或脾胃濕濁壅阻,痰氣交阻,凝聚成塊,肝郁日久化熱,蒸釀肉腐而成膿腫,潰后成漏,故本病治以疏肝清熱,化痰散結(jié)為主。清熱化痰散結(jié)方中柴胡取其調(diào)達(dá)肝氣之功,并領(lǐng)諸藥入肝經(jīng);當(dāng)歸補(bǔ)血活血止痛;白芍酸斂肝陰以養(yǎng)血柔肝止痛;蒲公英味苦、甘,性寒,《本草正義》言蒲公英“治一切疔瘡、癰瘍、紅腫熱毒諸證……而治乳癰乳癤,紅腫堅(jiān)塊,尤為捷效”,本方取其清熱解毒、消癰散結(jié)之功,與柴胡相配加強(qiáng)疏肝解郁功效;《日華子本草》言天花粉“可排膿消腫毒……治乳癰”,天花粉因其性甘、寒,不僅能清熱瀉火解毒,還可消腫排膿療瘡;穿山甲活血消癰,消腫排膿;《本經(jīng)逢原》指出金銀花“解毒去膿,瀉中有補(bǔ),癰疽潰后之圣藥”,金銀花既能清熱解毒,又可散癰消腫;皂角刺消腫排膿;白芷辛散溫通,散結(jié)消腫止痛;白芷活血排膿,生肌止痛;夏枯草苦寒清泄肝火,散結(jié)消腫;牛蒡子清熱解毒,治療癰腫瘡毒;山慈菇寒能清熱,清熱解毒,消癰散結(jié);鹿角霜味咸性溫,以防清熱寒涼藥物過甚,阻遏陽氣,溫腎陽,行血消腫;甘草調(diào)和諸藥。諸藥配伍,共奏清熱解毒、活血消癰、散結(jié)排膿之功。

PCM以乳房疼痛、腫塊等為主要臨床表現(xiàn),本研究結(jié)果顯示,2組治療后乳腺腫塊最大直徑、疼痛VAS均較本組治療前降低(P<0.05),治療后治療組乳腺腫塊最大直徑、疼痛VAS均低于對照組 (P<0.05),表明清熱化痰散結(jié)方聯(lián)合地塞米松棕櫚酸酯注射液封閉治療PCM,可減輕患者乳房疼痛癥狀,縮小腫塊范圍。

有研究表明炎癥因子水平高低及免疫球蛋白水平高低(IgA、IgG、IgM)與PCM 的發(fā)病機(jī)制之間聯(lián)系緊密[25]。IL-1β屬于細(xì)胞因子中的促炎因子類別,在PCM(亞)急性期時(shí),IL-1β被激活產(chǎn)生生物活性,參與免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)[26-28],加速炎癥細(xì)胞的活化和聚集,促使炎癥細(xì)胞經(jīng)由自分泌或者旁分泌的形式生成炎癥介質(zhì),進(jìn)而上調(diào)相關(guān)炎癥反應(yīng)。炎癥因子水平的高低當(dāng)機(jī)體受外界炎癥刺激,CRP特異性反映了機(jī)體炎癥水平[29];IL-6與TNF-α均是炎癥反應(yīng)的經(jīng)典促炎因子,IL-6水平的升高常提示機(jī)體持續(xù)炎性反應(yīng)狀態(tài)[30];TNF-α受單核巨噬細(xì)胞刺激激活后分泌釋放,隨著濃度升高可致機(jī)體毒素釋放,并刺激IL-6大量分泌,阻礙炎癥反應(yīng)消散,維持慢性炎癥反應(yīng),導(dǎo)致病情惡化[31-32]。乳房局部炎性病灶能夠?qū)е翴gA、IgG、IgM免疫球蛋白水平上升,使乳腺處于持續(xù)的免疫損傷狀態(tài)中,并造成劇烈的免疫應(yīng)答反應(yīng),導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的加重,進(jìn)而損傷乳腺,嚴(yán)重者甚至誘發(fā)機(jī)體抗體產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用。由此可見,炎性反應(yīng)與免疫損傷在PCM的發(fā)病過程中作用關(guān)鍵,且在一定程度上相互影響。因此,監(jiān)測IgA、IgG、IgM、IL-1β、CRP、TNF-α、IL-6水平的變化有助于病情評估及預(yù)后判斷。2組治療后IL-6、IL-1β、TNF-α、CRP均較本組治療前降低(P<0.05),治療后治療組IL-6、IL-1β、TNF-α、CRP均低于對照組(P<0.05)。2組治療后血清免疫因子免疫球蛋白(Ig)A、IgG、IgM水平均較本組治療前降低(P<0.05),治療后治療組血清免疫因子IgA、IgG、IgM水平均低于對照組(P<0.05)。表明清熱化痰散結(jié)方聯(lián)合地塞米松棕櫚酸酯注射液封閉治療PCM,能有效下調(diào)炎性反應(yīng),降低機(jī)體炎癥水平,促進(jìn)炎性反應(yīng)消失,縮短炎性反應(yīng)時(shí)長,這可能與中藥當(dāng)歸、白芍中含有許多活性成分,以及地塞米松棕櫚酸酯注射液能通過炎癥因子的靶點(diǎn)發(fā)揮免疫炎癥調(diào)節(jié)作用有關(guān)。同時(shí)清熱化痰散結(jié)方聯(lián)合地塞米松棕櫚酸酯注射液封閉治療PCM,能有效抑制免疫應(yīng)答反應(yīng),降低PCM的初次和再次免疫應(yīng)答,從而減少免疫應(yīng)答對乳腺腺體損傷,改善乳房免疫狀態(tài)。

PCM雖屬良性疾病,但手術(shù)切除后復(fù)發(fā)率高,可能與術(shù)中病灶切除不徹底有關(guān)。若病變部位為乳房皮下脂肪層或乳房后間隙因組織疏松,若存在散在或多發(fā)膿腫容易切除不徹底;若病變部位為乳頭根部,也易出現(xiàn)手術(shù)切除不徹底的情況;部分保守治療患者也會出現(xiàn)復(fù)發(fā),考慮與乳頭內(nèi)陷或乳管畸形有關(guān)。本研究結(jié)果顯示,治療組復(fù)發(fā)率低于對照組,表明清熱化痰散結(jié)方聯(lián)合地塞米松棕櫚酸酯注射液封閉治療PCM,能降低患者復(fù)發(fā)率,且2組治療后均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng),表明該療法安全可靠。

綜上所述,清熱化痰散結(jié)方聯(lián)合地塞米松棕櫚酸酯注射液封閉治療PCM,能縮小乳房腫塊,減輕乳房疼痛,調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥狀態(tài),有效下調(diào)血清炎癥因子IL-6、IL-1β、TNF-α、CRP表達(dá),調(diào)節(jié)患者全身免疫系統(tǒng),降低免疫因子IgA、IgG、IgM水平,取得較好的乳房美容效果,且復(fù)發(fā)率低,毒副作用小,值得臨床推廣應(yīng)用。