崔靜軒，龔治安，張偉偉，邵淑麗，李鐵

轉錄因子研究進展

崔靜軒1，龔治安1，張偉偉1，2，邵淑麗1，2，李鐵1，2

（齊齊哈爾大學 1. 生命科學與農林學院，2. 抗性基因工程與寒地生物多樣性保護黑龍江省重點實驗室，黑龍江 齊齊哈爾 161006）

是轉錄因子家族的成員，對多種組織的發(fā)育具有重要的作用．近年來的研究發(fā)現，在腎臟早期發(fā)育中調節(jié)細胞的增殖和凋亡，保持后腎間充質祖細胞處于未分化狀態(tài)，從而實現腎臟細胞的自我更新．同時，在心臟、腭、顱面骨等組織器官發(fā)育中也發(fā)揮著調節(jié)性作用．此外，在腫瘤及癌癥研究方面，被證明在參與腫瘤的形成過程、調控腫瘤細胞干性方面發(fā)揮作用．總結了基因在組織器官發(fā)育及相關疾病、癌細胞干性、神經系統(tǒng)發(fā)育等方面的最新研究進展，為該基因和家族的深入研究提供了新的思路．

；腎臟發(fā)育；癌癥；神經系統(tǒng)

轉錄因子（sine oculis-related homeobox 2）是轉錄因子家族成員之一，首次在脊椎動物肢體肌腱和果蠅基因（sine oculis）[1]的同源性克隆中被發(fā)現，且同源結構域與相應果蠅基因具有廣泛的相似性．轉錄因子家族在脊椎動物中共有6個成員（），每個SIX蛋白包含一個含DNA結合螺旋-轉角-螺旋基序的同源盒核酸識別結構域（HD）和一個與蛋白間相互作用調節(jié)有關的鄰近SIX結構域（SD）．研究表明，在胚胎器官形成、出生后細胞周期控制以及腫瘤發(fā)生過程中扮演重要角色，也可以調節(jié)哺乳動物心臟[2]、顎以及顱面骨發(fā)育，并可以作為的下游靶基因調節(jié)腎臟祖細胞的自我更新．同時，異常表達會促進腎母細胞瘤（Wilmstumor，WT）[3]發(fā)生，并維持肝癌、乳腺癌以及非小細胞癌等多種癌細胞干性．此外，也具有促進胰腺細胞的成熟[4-5]，保護早期受損傷的多巴胺（Dopaminergic，DA）能神經細胞[6]等功能．本文主要從在腎臟以及其它組織發(fā)育過程，腫瘤癌癥進展過程以及神經系統(tǒng)發(fā)育方面闡述其研究進展，為該基因的深入研究提供新的思路．

1　SIX2基因概述

人類基因（NM_016932.5）位于2號染色體2p21上，編碼291個氨基酸，具有4個結構域（見圖1）：N-末端的結構域（N terminal，NT）、SIX結構域（SIX protein-protein interaction domain，SD）、同源異構體DNA結合結構域（homeobox DNA binding domain，HD）、C-末端結構域（C terminal，CT）．其中，NT結構域主要參與核定位，但是該結構域在家族成員之間差異較大；SD結構域是在HD結構域N-端發(fā)現的一個真核蛋白家族，該結構域用于蛋白質-蛋白質相互作用，但其中缺乏內在的激活結構域，需要與輔助因子結合介導轉錄激活；HD區(qū)是序列比較保守的區(qū)域，可能以單體或同源或異源二聚體的形式通過序列特異性方式與DNA結合，參與真核生物轉錄調控和關鍵發(fā)育過程；CT區(qū)包含功能性激活結構域，可以增強作為轉錄因子的功能，并用于穩(wěn)定HD結構域和目標識別位點之間的相互作用．

圖1　轉錄因子SIX2的結構域

2　SIX2與腎臟發(fā)育及腎臟相關疾病的關系

轉錄因子是腎臟發(fā)育中的重要調節(jié)因子之一，已經有研究證明僅在胎兒發(fā)育的過程中在腎臟中表達，且被確定為胚胎腎帽狀間充質（cap mesenchyme，CM）內腎元祖細胞池的關鍵調節(jié)因子[7]，在小鼠腎臟中的低表達可導致間質細胞過早異位分化和腎臟發(fā)育不全．此外，還被證明與腎細胞癌的干性、腎母細胞瘤的干性等相關[8]1808．

2.1　SIX2在腎臟早期發(fā)育中調節(jié)細胞的增殖和凋亡

腎單位是腎臟的基本功能單位，是由間充質祖細胞群體在腎臟器官發(fā)生過程中重復產生的．研究發(fā)現，轉錄因子在小鼠和人類腎臟發(fā)育的多能腎元祖（Nephron progenitor，NP）和后腎間充質的一個亞群中表達．在維持自我更新的NPs中，起到核心作用，且在整個腎臟發(fā)育過程中都保持著這種表達，但是在成年小鼠腎臟中未檢測到表達．在小鼠腎臟發(fā)育過程中，的缺失導致輸尿管芽背側（皮質）形成異位腎泡，祖細胞迅速消失；在腎發(fā)生階段，通過抑制腎元祖細胞的分化，促進其自我更新．相反，的缺失引起NPs整體和早發(fā)性自我更新喪失和過早分化，從而使腎臟器官的大小發(fā)生改變[9]．Short[10]等研究發(fā)現，單個腎元祖細胞內的水平與細胞周期長度的變化相關，在腎元細胞形成部位周期較快的CM細胞中，水平較低．此外，在對低劑量藥物誘導后的陽性細胞進行分析時發(fā)現，單個腎元祖細胞在產生腎元細胞的不同區(qū)域方面具有多能性．

對調控腎細胞發(fā)育機制的研究表明，可能是介導的誘導信號靶點[11]，且和之間可能存在協同作用，并通過典型的Wnt信號通路調控腎元祖細胞進而影響腎臟發(fā)育進程．在+輸尿管上皮細胞中，的表達水平較分支端下方的輸尿管上皮細胞低，并且在后代細胞中首次觀察到/誘導標記物．因此，是Wnt信號通路相關的生物標志物[12]，可促進后腎間充質（metanephric mesenchyme，MM）細胞增殖，抑制細胞凋亡，維持MM細胞的未分化狀態(tài)．此外，有研究發(fā)現，LiCl通過抑制表達激活Wnt信號通路，與促進細胞增殖相對應，隨著LiCl濃度的增加，，，，的表達量增加，協同誘導MM細胞增殖和凋亡[13]（見圖2）．

圖2　SIX2調控腎臟發(fā)育中細胞增殖的分子機制

2.2　SIX2與腎臟腫瘤癌癥相關

轉錄因子在CM中表達，為CM的自我更新提供了關鍵機制，并在腎母細胞瘤芽基中持續(xù)活躍[14]．在人腎母細胞瘤（WiT49）細胞中，過表達會抑制TGF/LEF依賴的典型WNT信號，顯著增強該細胞非錨定生長和早期細胞增殖過程，并可能改變WNT/-catenin信號轉導的平衡，使其偏離分化途徑而轉向干細胞存活途徑[15]．在腎細胞癌（Renal cell carcinoma，RCC）組織中，表達顯著增加，并與RCC患者的總生存期呈負相關，的低表達可降低球形形成能力和干性標記物（，）表達，進而降低RCC細胞的干性[8]1812．此外，在透明細胞腎細胞癌（clear cell renal cellCarcinoma，ccRCC）[16]中，通過抑制促進細胞凋亡，并抑制ccRCC細胞的遷移和增殖．

3　SIX2與癌癥的關系

SIX家族成員均參與腫瘤、癌癥的起始和發(fā)生過程，如參與了非小細胞肺癌的侵襲和增殖過程[17]；通過激活PI3K-AKT通路促進結直腸癌淋巴結轉移[18]；在乳腺癌細胞中具有抑制癌變和抑制轉移的作用[19]．，具有相同的同源結構域（DNA結合）和SIX結構域（輔助因子結合）區(qū)域．因此，在腫瘤的形成過程、調控腫瘤細胞干性方面也發(fā)揮作用．與正常組織相比，在食管癌和肺癌中表達增加[20]7357；在結直腸癌[21]的細胞侵襲和耐藥方面發(fā)揮重要作用；在肝癌[22]中調節(jié)增殖和上皮-間充質轉化等．此外，還通過調控E-cardherin進而調節(jié)各類癌細胞的干性（見圖3）．

圖3　SIX2調節(jié)癌細胞干性

3.1　SIX2參與肝細胞癌發(fā)生

在肝細胞癌（HCC）特別是在腫瘤血栓組織中高表達，且在臨床HCC組織中的表達高于正常組織．通過Kaplan-Meier分析顯示，的高表達與較短的總生存期（overall survival，OS）和無病生存期（disease-free survival，DFS）相關[23]，提示了可能在HCC中發(fā)揮重要作用．在體外和體內分析表明，基因敲低可抑制肝癌細胞株的增殖、遷移和自我更新，的低表達也減弱了對肝癌細胞活化和上皮-間充質轉化的誘導作用．同時，TGF-/Smad信號通路活化的減弱抑制了HCC細胞的上皮間質轉化（Epithelial-Mesenchymal Transition，EMT），誘導的EMT與腫瘤干細胞的維持和耐藥有關（見圖3）．綜上所述，這可能是高表達的增強腫瘤轉移和生長能力的原因，表明可作為預測HCC患者預后的分子標志物和HCC的潛在治療靶點．

3.2　SIX2參與調節(jié)乳腺癌干性和轉移

通過RNA-seq對乳腺癌的分析發(fā)現，調控遺傳干細胞程序．的敲除可降低乳腺癌的遠處轉移，而不影響原發(fā)腫瘤生長或淋巴管生成，且這2種表型均受缺失的顯著影響．進一步研究發(fā)現，是在轉移的后期發(fā)揮作用，而不影響一些早期轉移特性，如增殖和淋巴管生成．在小鼠的乳腺發(fā)育過程中表達增加，過表達可導致小鼠乳腺干細胞/祖細胞的擴張，但其低表達并不影響乳腺發(fā)育[24]．而可通過其表達上調補償的低表達以維持乳腺干細胞的功能，這提示可能是乳腺干性、乳腺腫瘤發(fā)生和轉移的關鍵調控因子．隨后在Wang[20]等的研究中得到證實，可作為一種新型的乳腺癌轉移調控因子，但其部分分子機制不同于其高度相關的家族成員．

參與三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）的癌癥晚期轉移．基因在MDA-MB-231乳腺癌細胞中被觀察到上調[25]，提示該基因可能在乳腺癌相關轉移中發(fā)揮作用．且介導的基因標記與顯著縮短無遠處轉移生存期、復發(fā)和復發(fā)無生存期相關．ChIP-Seq結果分析顯示，作為轉錄因子，可調節(jié)，，表達，在發(fā)育的腎臟中，，本身是的直接轉錄靶點[26]，且是過表達后表達上調最高的基因之一．此外，可以通過結合并激活基因的srr2增強子區(qū)來直接調控的轉錄（見圖3）．還可以直接與和啟動子中的5′-TCAG-3′motif結合，上調這2個基因表達水平，通過PI3K/Akt和ERK1/2信號途徑的激活來調節(jié)乳腺癌細胞的干性．KEGG通路富集顯示，可能通過和的3′UTR和共享miRNAs調節(jié)ceRNET_CC，而參與調節(jié)細胞干性的WNT信號通路、Jak-STAT信號通路和FoxO信號通路，在-，-3′UTR或過表達的MCF-7細胞中被富集[27-28]．此外，在非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）組織和細胞以及順鉑耐藥的非小細胞肺癌細胞中，表達顯著增加[29]．通過進一步的功能實驗表明，敲低減弱了NSCLC細胞的干性和遷移能力，可以使順鉑耐藥細胞對順鉑重新敏感，并增強NSCLC細胞對順鉑的敏感性．

3.3　SIX2調節(jié)E-cadherin維持癌細胞干性

上皮標志物E-cadherin在調節(jié)EMT過程和腫瘤轉移中的作用廣為人知[30-31]．通過微陣列分析顯示，E-cadherin在許多不同種類的癌癥中都有廣泛的關聯，但它卻因過表達而下調．在臨床上，與E-cadherin的表達呈負相關，證實了兩者的相互作用與疾病的相關性．在癌細胞中，下調E-cadherin是降低癌細胞藥物敏感性和增加細胞干性能力的必要條件，E-cadherin表達的恢復挽救了對藥物敏感性的抑制作用和對細胞干性的促進作用，這一發(fā)現與臨床研究結果一致．對其作用機制的研究表明，通過增強編碼E-cadherin的基因啟動子甲基化水平抑制E-cadherin表達，進一步誘導轉錄抑制因子與（編碼E-cadherin的基因）啟動子中的E-boxes結合，從而通過轉錄和表觀遺傳機制抑制E-cadherin（見圖3）．

4　SIX2參與其它組織發(fā)育或調節(jié)系統(tǒng)功能

4.1　SIX2與腭和顱面骨發(fā)育

有研究發(fā)現，人類額鼻發(fā)育不良綜合征與的缺失有關，提示在顱面發(fā)育中發(fā)揮作用[32]．隨后，通過實驗表明主要在胚胎顱底、臉中部、面部突起、第一咽弓區(qū)域中表達，且在缺失的小鼠中出現了顱底軟骨細胞分化異常、細胞增殖減少、終末分化增加等生理現象，最終導致顱底過早融合，表現為顱底較短，在野生型小鼠胚胎的腭板間質和腭板上皮中均有內在表達．被證明作為下游靶基因發(fā)揮作用，而轉錄因子可以抑制腭間充質細胞的增殖[33]，負調控的表達，從而調節(jié)發(fā)育中的繼發(fā)性腭間充質細胞增殖．還可以與5′上游調節(jié)元件結合并激活表達，通過多種信號通路調控腭發(fā)生，且敲除可導致小鼠腭板細胞增殖減少[34]．此外，Liu[35]等發(fā)現了和通過調節(jié)BMP信號共同作用于哺乳動物的腭部．綜上所述，在上顎發(fā)育中，可與其發(fā)育基因相互作用來調節(jié)面部骨骼發(fā)育．

4.2　SIX2與心臟發(fā)育

右心室（right ventricle，RV）和流出道（outflow tract，OFT）主要起源于陽性（+）的第二心場（second heart field，SHF）亞群[2]．標記了SHF祖細胞的一個動態(tài)子集，+祖細胞被招募并分配到從RV到肺動脈干的心臟區(qū)域．而+祖細胞的缺失可導致RV發(fā)育不全和肺閉鎖，小部分+祖細胞的早期特異性消除，在出生時并沒有引起任何明顯的結構缺陷，但是會導致成年期心肌肥厚和功能障礙．的表達部分依賴于Shh信號，而Shh缺失會導致+祖細胞嚴重缺失．因此，+祖細胞的時間特征研究可為了解心臟發(fā)生和晚發(fā)型先天性心臟病發(fā)病模式提供參考．

4.3　SIX2調節(jié)β細胞功能

最近在人類細胞中檢測到了的表達，并與Ⅱ型糖尿病和衰老有關[36-37]．是體外產生功能性干細胞（stem cells-，SC-）的關鍵，該基因的表達同樣影響人SC-細胞在體外的生成，且可能作為調控抑制原生細胞增殖、增強胰島素生產和分泌的關鍵基因存在[5，38]．在SC-細胞中，基因的敲低或敲除將使靜態(tài)和動態(tài)葡萄糖刺激的胰島素分泌都因表達降低而嚴重受阻，降低了細胞加工胰島素的能力[39]，但胰島中分泌的胰島素含量沒有減少．其中，敲除可抑制第一和第二階段的胰島素動態(tài)分泌，同時細胞質鈣通量和線粒體呼吸的上游過程減少，且大量與成熟細胞功能相關的基因表達也隨著的敲低而減少．分子作用機制的進一步研究可能揭示了增加SC-細胞功能成熟和其它細胞基因表達調控的新見解，為MAFA[40-41]或Ⅱ型糖尿病的細胞衰竭研究提供了新思路．

4.4　SIX2在神經系統(tǒng)中作用

基因的低表達增加了膠質細胞源性神經營養(yǎng)因子（Glial cell line-derived neurotrophic factor，）處理后受損多巴胺能神經元的凋亡，并降低了細胞活力[42-43]．ChIP-seq以及ChIP-qPCR分析結果顯示，在拯救后受損的DA神經元中，直接結合泛素化調控因子1（）啟動子CAGCTG序列，敲低可降低的表達．因此，可通過調節(jié)表達來介導對受損DA神經元的保護作用．另一分子途徑發(fā)現，轉錄因子的激活會降低的磷酸化，并且早期損傷的DA細胞可以通過激活Akt1/Eya1/SIX2信號通路促進高表達，對DA細胞損傷具有保護作用[44]．綜上所述，2種途徑將為開發(fā)促進受損DA細胞內源性表達的藥物和阿茲海默癥的治療藥物研究提供了新靶點．

5　結語

在腎臟等組織器官發(fā)育過程以及多種腫瘤、癌癥疾病中起到重要作用；的表達可以參與保護神經系統(tǒng)中受損的DA細胞，調節(jié)細胞的增殖和分泌進而調控胰島素的分泌等生理過程．在腎臟發(fā)育的過程中，參與調節(jié)細胞的增殖和凋亡過程，維持細胞自我更新進程．陽性的腎祖細胞可能有比其它細胞更強的自我更新能力，在體內積極調控腎元祖細胞命運進程，可能對改善腎臟發(fā)育和治療腎臟疾病具有重要意義．這將為在其它細胞系中探究陽性細胞進程提供新思路，但是否所有陽性細胞都具有這樣的能力還需進一步探究．在腫瘤、癌癥研究方面，作為關鍵調控因子參與多種信號通路進而調控癌細胞的干性，并且在腫瘤細胞生長、腫瘤細胞球體形成能力和細胞耐藥性中都起到重要的作用．其機制是通過增強編碼E-cadherin基因啟動子甲基化抑制其表達，從而降低癌細胞藥物敏感性和增加細胞干性能力．這些研究結果表明，若和E-cadherin之間的相互作用存在所有腫瘤中，這將為或其下游調控基因作為癌癥治療的藥物靶點研究提供更強的理論支持，并可作為相關癌癥預后的分子標志物．干擾這些作用程序（如加入甲基化抑制劑等）可以減弱癌細胞的干性，可以為癌癥治療方法提供一條新途徑．在其它組織器官發(fā)育過程中，缺失會導致額鼻發(fā)育不良以及成年期心肌肥厚和功能障礙，但缺失是如何導致這些現象的上下游分子機制還并不明確，探究其作用機制也將對額鼻發(fā)育不良、心肌肥厚和功能障礙等疾病的基因治療具有重要意義．此外，也參與細胞的增殖以及保護受損的DA神經細胞過程，但對這些過程的作用機制鮮有報道．因此，病理調控機制的探索對細胞參與的Ⅱ型糖尿病、衰老過程以及開發(fā)促進受損DA細胞內源性表達的藥物和阿茲海默癥的治療藥物研究具有非常重要的意義．

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[44] GAO J，KANG X Y，SUN S，et al．MES23.5 DA Immortalized Neuroblastoma Cells Self-protect Against Early Injury by Overexpressing Glial Cell-derived Neurotrophic Factor via Akt1/Eya1/Signaling[J]．J Mol Neurosci，2020，70（3）：328-339．

Recent advances of transcription factor

CUI Jingxuan1，GONG Zhian1，ZHANG Weiwei1，2，SHAO Shuli1，2，LI Tie1，2

（1. School of Life Sciences，Agriculture and Forestry，2. Heilongjiang Provincial Key Laboratory of Resistance Gene Engineering and Protection of Biodiversity in Cold Areas，Qiqihar University，Qiqihar 161006，China）

is a member of thetranscription factor family and has important effects for the development of a variety of tissues．Recent studies have found thatregulates cell proliferation and apoptosis in early kidney development，keeping metanephric mesenchymal progenitor cells in an undifferentiated state，thereby achieving self-renewal of kidney cells．At the same time，also plays a regulatory role in the development of other tissues and organs such as the heart，palateand craniofacial bones．In addition，has also been shown to play a role in the process of tumor formation and regulation of tumor cell stemness in cancer and cancer research．The latest research progress ofgene in tissue and organ development and related diseases，cancer cell stemness，and nervous system development is summarized，which provides a new idea for the in-depth study of this gene and family．

；kidney development；cancer；nervous system

1007-9831（2023）01-0055-07

Q1

A

10.3969/j.issn.1007-9831.2023.01.012

2022-08-29

黑龍江省自然科學基金項目（LH2021C099）；齊齊哈爾大學研究生創(chuàng)新科研項目（YJSCX2022024）

崔靜軒（1999-），女，黑龍江大興安嶺人，在讀碩士研究生，從事肌細胞增殖與分化研究．E-mail：705646283@qq.com

李鐵（1973-），男，黑龍江齊齊哈爾人，高級實驗師，碩士，從事分子細胞學研究．E-mail：138621188@qq.com