居昊 吳鋼

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科,湖北 武漢 430060)

心血管疾病目前仍是全球范圍內(nèi)損害人體健康的主要原因。慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)作為多種心血管疾病的終末階段,全球約有6 000多萬人罹患此病[1-2]。CHF治療方案自20世紀(jì)90年代以來逐步發(fā)展并不斷改進(jìn),從過去的“金三角”方案(血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑),到現(xiàn)在血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑也開始大規(guī)模應(yīng)用。盡管CHF的治療方案不斷更新,但患者的5年死亡率仍約為50%[3]。

維利西呱作為新型抗心力衰竭藥物為治療CHF提供了新的選擇,被稱為心力衰竭治療史上新的里程碑,臨床上可顯著改善患者心力衰竭充血癥狀及預(yù)后,得到了歐美指南的一致認(rèn)可?，F(xiàn)就維利西呱的研究進(jìn)展做一綜述。

1 維利西呱在CHF中的治療機制

心力衰竭的發(fā)病機制尚未闡明,公認(rèn)的機制有神經(jīng)體液因素、炎癥風(fēng)暴、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙等。其中,內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙在心力衰竭發(fā)病中作用巨大,在心力衰竭患者中,可有原發(fā)或繼發(fā)性血管內(nèi)皮功能障礙,最終導(dǎo)致血管內(nèi)皮滲透性增高,血管收縮-舒張功能平衡紊亂等。其中,一氧化氮(nitric oxide,NO)是內(nèi)皮細(xì)胞分泌的內(nèi)源性物質(zhì),對正常的內(nèi)皮細(xì)胞功能及生物體內(nèi)生理活動有重要調(diào)控作用。

在正常內(nèi)皮細(xì)胞中,L-精氨酸通過一氧化氮合酶合成NO。隨后NO擴散到血管平滑肌細(xì)胞中,與可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(soluble guanylate cyclase,sGC)的血紅蛋白亞基結(jié)合,并催化三磷酸鳥苷轉(zhuǎn)化為細(xì)胞內(nèi)第二信使環(huán)磷酸鳥苷(cyclic guanosine monophosphate,cGMP)。作為第二信使,cGMP可與cGMP依賴性蛋白激酶、環(huán)核苷酸門控離子通道和cGMP調(diào)節(jié)的磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)相互作用介導(dǎo)各種生理作用[4]。

2 維利西呱的藥理學(xué)作用

2.1 維利西呱的藥物代謝動力學(xué)

維利西呱是一種弱堿性藥物[5],顯示出極好的口服生物利用度和較長的半衰期(18～22 h)[6]。在代謝方面,通過UGT1A9和UGT1A1的葡萄糖醛酸途徑是維利西呱生物轉(zhuǎn)化的主要途徑,而通過細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的代謝很少(<5%)。因此,與其他藥物發(fā)生藥物代謝動力學(xué)相互作用的風(fēng)險很低。

2.2 維利西呱的藥效動力學(xué)

2.2.1 維利西呱促進(jìn)cGMP產(chǎn)生

維利西呱是一種通過直接和間接刺激sGC來產(chǎn)生cGMP的藥物。維利西呱擁有典型的sGC刺激劑特性,可不依賴NO而刺激sGC促進(jìn)cGMP產(chǎn)生。維利西呱刺激sGC的效力很高,較基線相比可增加30～40倍[7]。不僅如此,維利西呱同時也增加sGC對NO的敏感性[8],可與NO協(xié)同作用增加cGMP的濃度[9]。由于心力衰竭患者的內(nèi)皮功能常發(fā)生障礙,所以在NO生成相對不足的情況下,維利西呱通過雙重機制促進(jìn)cGMP的產(chǎn)生,調(diào)節(jié)血管硬度[10],加強心肌收縮力[11-12],從而改善心力衰竭患者的預(yù)后。

2.2.2 維利西呱可改善心肌重構(gòu)

維利西呱能減少心臟缺血再灌注后的心臟重構(gòu)。在缺血再灌注小鼠模型中,在再灌注前2 min給予小鼠維利西呱,通過WGA染色觀察心肌細(xì)胞,與未給藥組相比,維利西呱治療組小鼠心肌微循環(huán)開放明顯,心肌細(xì)胞形態(tài)相對完整,梗死面積較小,心功能顯著提高,且維利西呱不直接影響細(xì)胞凋亡或細(xì)胞活力[13]。

維利西呱可抗心肌纖維化。在主動脈縮窄的大鼠模型中,給藥組用維利西呱口服治療(2 mg/kg)14 d,與未給藥組相比,給藥組大鼠左心室肌成纖維細(xì)胞減少了88%,心肌內(nèi)冠狀動脈周圍膠原面積減少30%[14-15]。

2.2.3 維利西呱可改善血管重構(gòu)

維利西呱可抑制血管收縮。在離體血管實驗中,維利西呱可明顯抑制兔隱靜脈、兔主動脈和豬冠狀動脈的收縮,也在大鼠離體心臟Langendorff模型中證實了維利西呱可降低冠狀動脈高灌注壓力且對心率、左心室舒張壓和收縮力均無影響[9,16]。

有研究[17]在高血壓犬中觀察主動脈波反射指數(shù)以判斷血管僵硬度。在使用閉塞右腎動脈的方式建立狗腎性高血壓模型后,對每只動物進(jìn)行安慰劑或維利西呱治療。在給藥12 h內(nèi),通過遙測裝置記錄清醒動物的血流動力學(xué),主要指標(biāo)為增強指數(shù)和反射幅度,其是反映動脈功能和心室-動脈互作關(guān)系且與心血管風(fēng)險相關(guān)的重要生理指標(biāo),也是CHF治療預(yù)后指標(biāo)之一。結(jié)果發(fā)現(xiàn),與基線相比,維利西呱對平均動脈壓和舒張壓無明顯影響但增強指數(shù)和反射幅度從給藥的第1個小時開始降低[18]。在平均動脈壓無改變的情況下,主動脈波反射指數(shù)異常意味著維利西呱對阻力小動脈無影響。

2.2.4 維利西呱可降低炎癥反應(yīng)

炎癥反應(yīng)在CHF的進(jìn)展中作用巨大,其通過各種通路影響心力衰竭預(yù)后[19]。已有研究[20-21]證明,維利西呱在白細(xì)胞介素-1β誘導(dǎo)的白細(xì)胞聚集和黏附的小鼠模型中通過抑制P選擇素表達(dá)和白細(xì)胞募集發(fā)揮抗炎作用。

在Ⅱ期的SOCRATES-REDUCED研究[22]中,評估在給藥12周后血清高敏C反應(yīng)蛋白和尿酸水平的變化后發(fā)現(xiàn),與基線相比維利西呱治療組的高敏C反應(yīng)蛋白和尿酸水平更低,且呈劑量依賴性。高敏C反應(yīng)蛋白作為系統(tǒng)性炎癥的標(biāo)志物,與心肌梗死和心力衰竭等疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后密切相關(guān)[23]。而心力衰竭患者尿酸水平常升高,尿酸水平也和心力衰竭嚴(yán)重程度和預(yù)后相關(guān)[24],這項研究證實了維利西呱可降低全身炎癥反應(yīng)從而改善心力衰竭患者預(yù)后。

3 維利西呱治療射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭的臨床試驗

在維利西呱的Ⅰ期臨床試驗中,共進(jìn)行了6項研究,選取的受試者是健康志愿者,目的是評估維利西呱的安全性、耐受性、藥效動力學(xué)和藥物代謝動力學(xué)。在Ⅰ期臨床試驗[25]中,分別對1.25～10 mg的劑量進(jìn)行了安全性驗證。結(jié)果發(fā)現(xiàn),最常見的藥物相關(guān)不良反應(yīng)是神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)(頭痛、頭暈、低血壓)或消化系統(tǒng)反應(yīng)(消化不良、惡心),這可能與維利西呱舒張血管和胃腸道平滑肌的作用有關(guān)。維利西呱是一種低清除率藥物,在血清中主要和白蛋白結(jié)合。維利西呱在體外不會抑制主要的細(xì)胞色素P450酶、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶或轉(zhuǎn)運蛋白(如P糖蛋白),所以和其他藥物互相影響的可能性很低。評估了維利西呱與CHF患者常用藥物如血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑、華法林、阿司匹林、地高辛等的相互作用后發(fā)現(xiàn),維利西呱與這些藥物之間未發(fā)現(xiàn)藥效動力學(xué)和藥物代謝動力學(xué)的相互作用,和其他藥物同時使用時不需調(diào)整維利西呱的用量[26]。

在Ⅱ期臨床試驗中,SOCRATES研究包括兩項研究。在SOCRATES-REDUCED試驗中納入了456例射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者,入選標(biāo)準(zhǔn)為:左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)<45%;紐約心功能分級Ⅱ～Ⅳ級;在4周內(nèi)出現(xiàn)心力衰竭加重,有充血性心力衰竭的癥狀或體征,需使用利尿劑治療的患者;如為竇性心律則腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)≥300 pg/mL或N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)≥1 000 pg/mL;如為心房顫動(房顫)心律則BNP≥500 pg/mL或NT-proBNP≥1 600 pg/mL?；颊唠S機分為4組,安慰劑組92例,不同劑量的維利西呱組每組91例(1.25 mg、2.5 mg、5 mg和10 mg),主要終點定義為從基線到12周NT-proBNP的水平。研究發(fā)現(xiàn),在12周的時間內(nèi),與安慰劑組相比,高劑量的維利西呱組的NT-proBNP水平顯著降低。且對主要終點的二次分析表明,維利西呱的劑量越大,NT-proBNP的水平越低,這說明了維利西呱的療效有劑量依賴性,在10 mg時達(dá)峰。超聲心動圖分析顯示,與安慰劑組相比,維利西呱10 mg組的患者在進(jìn)行干預(yù)后LVEF增加,但兩組的左心室舒張末期容積或左心室收縮末期容積變化無顯著差異[27]。維利西呱治療組嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率也略低[27]。由此可見,10 mg的維利西呱治療在不引起更高的不良反應(yīng)發(fā)生率的同時能達(dá)到更好的治療效果。

Ⅲ期臨床試驗VICTORIA試驗,招募了5 050例受試者,入選標(biāo)準(zhǔn)為年齡>18歲;紐約心功能分級Ⅱ～Ⅳ級;LVEF<45%;最近發(fā)生了心力衰竭惡化,需接受利尿劑治療;如為竇性心律則BNP≥300 pg/mL或NT-proBNP≥1 000 pg/mL,如為房顫心律則BNP≥500 pg/mL或NT-proBNP≥1 600 pg/mL。將因心血管原因死亡或首次因心力衰竭住院作為復(fù)合主要終點,將主要終點的組成部分作為次要終點。隨機分組前30 d內(nèi),入組患者的估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)為15 mL/(min·1.73 m2),平均LVEF為29%,所有患者均會接受心力衰竭指南指導(dǎo)的標(biāo)準(zhǔn)化治療[28-29]。在此之后,將患者隨機分為安慰劑組或維利西呱組,逐漸增加劑量至每日10 mg。研究表明,維利西呱組的897例患者和安慰劑組的972例患者出現(xiàn)了主要終點。維利西呱組的957例患者和安慰劑組的1 032例患者出現(xiàn)了次要終點[29]。

4 維利西呱治療射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭的臨床試驗

該領(lǐng)域已發(fā)表了兩項主要臨床試驗:Ⅱ期研究SOCRATES-PRESERVED試驗[30]和Ⅲ期臨床試驗VITALITY[31]。Ⅱ期SOCRATES-PRESERVED試驗,旨在分析4種不同劑量的維利西呱治療12周的安全性、耐受性和藥理學(xué)特性。研究對象為477例有癥狀的CHF患者,入選標(biāo)準(zhǔn)為:LVEF≥45%;紐約心功能分級Ⅱ～Ⅳ級;最近4周內(nèi)出現(xiàn)心力衰竭惡化癥狀或體征,需住院治療或在門診靜脈使用利尿劑;如為竇性心律則BNP≥100 pg/mL或NT-proBNP≥300 pg/mL;如為房顫心律則BNP≥200 pg/mL或NT-proBNP≥600 pg/mL。將患者隨機分為4組,安慰劑組和不同劑量的維利西呱治療組,主要終點定義為從基線到12周NT-proBNP水平和左心房容積的變化。與安慰劑組相比,維利西呱治療組的NT-proBNP水平和左心房容積無顯著差異。但根據(jù)堪薩斯市心肌病問卷評估,與安慰劑組相比,使用兩種最高劑量維利西呱治療的患者的生活質(zhì)量和健康狀況有所改善。

VITALITY研究納入了789例射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)患者,入選標(biāo)準(zhǔn)為:LVEF≥45%;紐約心功能分級Ⅱ～Ⅲ級;前6個月出現(xiàn)心力衰竭加重癥狀或體征,需住院或門診靜脈注射利尿劑且BNP水平升高。在這項隨機研究中,分為三個組,其中兩組分別使用了15 mg和10 mg的維利西呱,另一組使用了安慰劑。治療24周后,維利西呱組和安慰劑組在堪薩斯市心肌病問卷評分或6分鐘步行試驗方面無顯著差異[32]。到目前為止,還無大規(guī)模的Ⅲ期HFpEF試驗明確測試藥物介導(dǎo)的cGMP活性增加的效果,就現(xiàn)有的臨床試驗來說,無論是在各項生物學(xué)指標(biāo)或生活質(zhì)量問卷評分方面,維利西呱治療HFpEF患者的效果并不明顯,還需進(jìn)一步研究。

5 維利西呱治療心力衰竭合并房顫患者的亞組分析

在VICTORIA試驗[29]中,將其中5 010例患者根據(jù)基線心電圖分為三組:無已知房顫史組(n=2 661)、有已知房顫史組(n=992)和隨機心電圖上檢測出房顫組(n=1 357)。無論受試者在基線時的房顫狀態(tài)如何,維利西呱對復(fù)合主要終點及次要終點都表現(xiàn)出巨大收益。對新發(fā)房顫患者,隨機分組后345例患者出現(xiàn)新發(fā)房顫,其中163例屬于無已知房顫史組,182例屬于僅房顫病史,但接受維利西呱和安慰劑治療的患者新發(fā)房顫的發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異。單獨的房顫病史預(yù)示著心血管死亡的風(fēng)險增加,隨訪期間出現(xiàn)的新發(fā)房顫也與更高的預(yù)后風(fēng)險相關(guān),但其發(fā)生不受維利西呱的影響?？傊?維利西呱似乎不能在心力衰竭患者中減少房顫的發(fā)生,也不能阻斷房顫和心力衰竭的惡性關(guān)聯(lián)。

6 維利西呱臨床應(yīng)用現(xiàn)況

和其他作用于NO-sGC-cGMP通路的藥物比較,維利西呱的作用明顯優(yōu)于NO補充劑和5型磷酸二酯酶(phosphodiesterase 5,PDE5)抑制劑。既往曾嘗試通過硝酸鹽作為NO供體,希望通過細(xì)胞外補充NO,但血管對硝酸鹽存在耐受性,且長期使用硝酸鹽治療增加內(nèi)皮素的表達(dá)引起氧化應(yīng)激,導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙加重,對心力衰竭患者的療效逐漸變差[33-34]。而促進(jìn)cGMP產(chǎn)生生理作用的PDE5抑制劑,由于PDE5通常在心力衰竭患者的心臟中受損[35],故通過PDE5抑制劑減少降解cGMP的效用并不明顯[36]。

對于輕中度肝腎功能不全患者,不需調(diào)整維利西呱用量。然而,還無大規(guī)模臨床試驗研究維利西呱在重度腎功能不全或重度肝功能不全患者的作用,也未研究維利西呱對透析患者的收益。如今,歐盟暫不推薦在這些患者中使用維利西呱[37]。維利西呱的益處獨立于其他的心力衰竭治療,這意味著維利西呱可獨立于患者的基線治療使用[38]。

維利西呱禁止與其他sGC刺激劑(如利奧西呱)同時使用,這會導(dǎo)致癥狀性低血壓發(fā)生率增高。在歐盟,收縮壓<100 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)的患者不考慮使用維利西呱[39]。

7 總結(jié)

維利西呱對射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭的療效和安全性已得到肯定,也已開始在臨床上使用,但對于HFpEF的治療價值仍存在爭議。由于維利西呱可改善血管重構(gòu),一些HFpEF亞型可能受益于維利西呱,特別是那些血管僵硬的患者。然而,在HFpEF患者中,維利西呱的作用仍有限[39],是否能改善HFpEF患者的生活質(zhì)量和健康狀況結(jié)論也不統(tǒng)一。

2021年歐洲心臟病學(xué)會頒布的《2021ESC急性和慢性心力衰竭診斷和治療指南》[40]中明確,在使用“金三角”療法或其他治療完備之后,維利西呱被建議作為仍有癥狀的心力衰竭患者的二線治療。且維利西呱的適用性很廣,安全性可靠,很少影響其他藥物的代謝或作用,也能在腎功能不全的患者中使用。在中國CHF患者數(shù)目不斷增加及病死率高的情況下,維利西呱有希望顯著改善患者的臨床癥狀,有效地降低心血管疾病死亡率,改善患者預(yù)后。