陳杰 常靜 石秋月 陳月茗 李鑫 趙宏

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科,重慶 400010)

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑(sodium-glucose linked transporter 2 inhibitor,SGLT2i)通過減少腎臟近曲小管中葡萄糖的重吸收,從而降低血糖。多項臨床研究表明,在2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的心血管高風(fēng)險患者中,SGLT2i展現(xiàn)出良好的心血管效益。《2022年AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南》[1]推薦SGLT2i用于治療癥狀性心力衰竭(heart failure,HF)患者及合并糖尿病A、B期的HF患者,是唯一覆蓋HF全程管理的藥物,實現(xiàn)了糖尿病到HF的跨領(lǐng)域治療。冠心病(coronary heart disease,CHD)是由于冠狀動脈粥樣硬化引起的心肌缺血所致的心臟疾病,是一種最常見的動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD),嚴(yán)重威脅著中國人民的生命健康。近年來,大量的研究評估了SGLT2i在CHD患者中的療效,現(xiàn)圍繞著SGLT2i在CHD領(lǐng)域的療效及可能發(fā)揮作用的機制進行闡述。

1 SGLT2i用于治療CHD患者的研究進展

1.1 對CHD一級預(yù)防的作用

Cefalu等[2]的研究表明,達(dá)格列凈治療降低了T2DM患者的血糖、體重和收縮壓水平。Mazidi等[3]發(fā)表的一篇關(guān)于SGLT2i對T2DM患者血壓影響的meta分析也得到了相似的結(jié)果。該文章納入了43項隨機對照研究,共22 528例患者,分析結(jié)果表明SGLT2i治療在降低收縮壓的同時,也改善了血脂和體重水平。此外,在EMPA-REG試驗[4]中,恩格列凈治療組的血清尿酸水平比安慰劑組低約30 μmol/L。在另一項對34 941例患者的meta分析[5]中,SGLT2i治療組的血清尿酸水平較安慰劑組低約37 μmol/L。SGLT2i對血壓、體重、血糖、血脂和尿酸水平的影響,讓研究者有理由將SGLT2i引入CHD的一級預(yù)防。在動物模型中,SGLT2i對動脈粥樣硬化斑塊大小、穩(wěn)定性的有利影響進一步證明了這一觀點[6-7]。最近,一項臨床研究[8]評估了SGLT2i對T2DM患者頸動脈斑塊的影響,研究結(jié)果顯示,SGLT2i治療增加了斑塊中沉默調(diào)節(jié)蛋白6重組蛋白的表達(dá)和膠原蛋白的含量,降低了炎癥和氧化應(yīng)激水平,從而提高了斑塊的穩(wěn)定性。盡管如此,到目前為止,仍然缺乏充分的臨床數(shù)據(jù)來闡述SGLT2i在預(yù)防CHD發(fā)病中的效益。

1.2 對CHD二級預(yù)防的作用

預(yù)防主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)[包括急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)、HF、心血管死亡]的發(fā)生是CHD二級預(yù)防的主要目標(biāo)。EMPA-REG等多個臨床研究[4,9-11]表明,SGLT2i能顯著減少T2DM患者的MACE的發(fā)生(表1)。這些研究以心血管風(fēng)險高的T2DM患者(合并ASCVD和具有動脈粥樣硬化高危因素)為研究對象。研究結(jié)果表明,SGLT2i治療組的MACE發(fā)生率、心血管死亡率、HF住院率、全因死亡率均有不同程度的下降。值得提出的是,雖然這些研究所納入的人群中包含少部分HF患者,但研究結(jié)果在有/無HF病史的亞組中均高度一致。

表1 SGLT2i在T2DM患者中的心血管效益

為進一步評估SGLT2i的療效,Khunti等[12]于2021年發(fā)表的CVD-REAL研究結(jié)果,得出了與2017年CVD-REAL Nordic研究[13]類似的結(jié)果。CVD-REAL是目前為止關(guān)于SGLT2i最大的真實世界研究,該研究共納入了來自13個國家超過900萬例的T2DM患者,以1：1比例分配至SGLT2i組和其他降血糖藥組。研究發(fā)現(xiàn),相比于其他降血糖藥組,使用SGLT2i可減少心肌梗死或腦卒中事件、HF住院率和全因死亡率,并且這些結(jié)果在有/無心血管疾病的亞組中均保持一致。

1.3 對AMI的作用

雖然近年來,早期使用一些藥物(包括β受體阻滯劑、抗血小板藥和他汀類藥物)治療被證明可降低AMI患者的住院死亡率和HF風(fēng)險,但其MACE的發(fā)生率仍居高不下。隨著SGLT2i治療不同疾病狀態(tài)患者的臨床證據(jù)不斷夯實,將SGLT2i引入AMI的治療是合理的。從療效上看,SGLT2i對AMI患者具有以下作用。

1.3.1 保護AMI后心臟功能

EMMY試驗[14]是第一個在臨床上評估早期使用SGLT2i對AMI患者心臟功能影響的研究。研究共收錄了476例AMI患者,隨機分為恩格列凈組和安慰劑對照組。最終結(jié)果顯示,與安慰劑組相比,恩格列凈組26周平均N末端腦鈉肽前體濃度下降15%,左室射血分?jǐn)?shù)絕對值上升1.5%,E/E’下降6.8%。這些數(shù)據(jù)表明,早期使用SGLT2i對AMI患者的心臟功能有一定的改善作用。為進一步評估SGLT2i在AMI患者中的心臟保護作用,兩項心血管結(jié)局試驗(EMPACT-MI和DAPA-MI)[15]正在進行,預(yù)計將在2023年完成。

1.3.2 預(yù)防AMI后心律失常

心律失常是AMI患者常見的臨床表現(xiàn)之一,這與AMI后心臟交感神經(jīng)活性過度增高和心臟重構(gòu)有關(guān)。EMBODY試驗[16]通過心率變異、心率震蕩、T波交替和晚電位對AMI患者的交感/副交感神經(jīng)活性進行評估,從而探索恩格列凈對T2DM合并AMI患者缺血再灌注期間心臟交感神經(jīng)活動的影響。研究結(jié)果表明,早期使用SGLT2i有助于改善AMI后心臟神經(jīng)活動(心率變異和心率震蕩),從而起到預(yù)防惡性心律失常的作用。

從安全性的角度來看,不建議在急性疾病(包括AMI)期間使用SGLT2i,以避免低血壓、酮癥酸中毒及急性腎損傷[17]。此外,使用腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑、對比劑,血流動力學(xué)狀態(tài)以及早期再灌注治療等,都能對AMI患者早期啟動SGLT2i治療的安全性造成影響。然而,在EMMY試驗、EMBODY試驗以及SOLOIST-WHF試驗[18](一項關(guān)于SGLT2i治療急性HF的研究)中,并未觀察到由于SGLT2i治療導(dǎo)致的急性腎損傷、低血壓或酮癥酸中毒風(fēng)險升高。

綜上所述,早期啟動SGLT2i治療AMI的療效和安全性展現(xiàn)出令人欣喜的前景,但到目前為止,將這種治療手段應(yīng)用于臨床的證據(jù)并不充足。

1.4 對CHD合并HF的作用

隨著早期再灌注和心臟支持治療手段的進步,AMI患者住院死亡率明顯降低,AMI后心臟功能的衰退成為影響AMI患者生活質(zhì)量的主要因素。DAPA-HF試驗[19]是第一項評估SGLT2i在HF患者中作用的多中心隨機對照研究。研究共納入4 744例射血分?jǐn)?shù)降低的HF患者,結(jié)果表明達(dá)格列凈使HF惡化和心血管死亡復(fù)合結(jié)局降低了26%。這與2020年發(fā)表的EMPEROR-Reduced試驗[20]的結(jié)論一致。DELIVER試驗[21]和EMPER-Preserved試驗[22]進一步評估了SGLT2i在射血分?jǐn)?shù)保留的HF患者中的療效,研究結(jié)果表明SGLT2i改善了這些患者的心血管預(yù)后(使HF惡化和心血管死亡復(fù)合結(jié)局降低了20%左右)。為評估SGLT2i在急性失代償性HF患者中的療效,Bhatt等[18]發(fā)表了SOLOIST-WHF試驗。研究結(jié)果顯示,SGLT2i減少了33%的HF惡化和心血管死亡復(fù)合結(jié)局。值得提出的是,在這些研究的納入人群中,約一半以上HF的主要原因為缺血,并且在缺血性HF亞組中,研究結(jié)果保持一致(表2)。

表2 SGLT2i治療HF患者

2 SGLT2i治療CHD的作用機制

如上所述,SGLT2i在CHD領(lǐng)域展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景,包括預(yù)防CHD的發(fā)生和發(fā)展、改善AMI后心臟功能、預(yù)防AMI早期心律失常的發(fā)生和改善缺血性HF患者的心血管預(yù)后。關(guān)于SGLT2i發(fā)揮心血管效益的作用機制(圖1)同樣進行了大量的研究,具體可表現(xiàn)在以下幾個方面。

注:IR,缺血再灌注;CMD,冠狀動脈微循環(huán)功能障礙;CAD,冠狀動脈疾病;SN,交感神經(jīng);ICM,缺血性心肌病。

2.1 改善心肌能量代謝

在正常生理狀態(tài)下,心肌細(xì)胞不能存儲大量的脂肪、糖原和磷酸肌酸,心臟必須不斷地生成ATP。正常心臟能利用各種底物[包括脂肪酸、葡萄糖、乳酸和酮體(ketone body,KB)]產(chǎn)生ATP,以滿足這種持續(xù)的高能量需求,具有很高的代謝彈性。在缺血或T2DM狀態(tài)下,葡萄糖利用受損,心肌細(xì)胞更加依賴于脂肪酸的代謝,這將導(dǎo)致更多的氧氣消耗,進一步加重了心肌損傷[23]。與其他代謝底物相比,當(dāng)KB添加到大鼠心臟培養(yǎng)基中時,每單位碳燃燒熱增加31%,氧氣消耗下降27%[24]。長期的研究[25]表明,SGLT2i可升高血清KB水平。Santos-Gallego等[26]研究發(fā)現(xiàn)恩格列凈治療增加了豬的梗死心肌對KB的利用,從而增加了心肌ATP含量,提高了心肌的工作效率。此外,Verma等[27]的研究發(fā)現(xiàn)SGLT2i能通過增強糖尿病小鼠心肌細(xì)胞葡萄糖的代謝,提高ATP產(chǎn)量。

2.2 抑制炎癥反應(yīng)

在CHD的發(fā)生和發(fā)展中,炎癥反應(yīng)起著重要的作用。這體現(xiàn)在它不僅參與動脈粥樣硬化的全過程,并且介導(dǎo)著斑塊的穩(wěn)定性,同時還是心肌梗死面積大小的重要影響因素。通過抑制炎癥反應(yīng)(秋水仙堿、他汀類藥物)可明顯改善CHD患者預(yù)后。研究[6,28]發(fā)現(xiàn),SGLT2i可使白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、C反應(yīng)蛋白、單核細(xì)胞趨化蛋白-1和細(xì)胞間黏附分子-1的血清水平降低,從而發(fā)揮抗炎作用。Yu等[29]的研究表明,SGLT2i可限制炎癥小體核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(固有免疫的重要組成部分)的激活和介導(dǎo)其選擇性自噬,從而減少心肌梗死小鼠缺血再灌注損傷。此外,有研究[7]顯示,SGLT2i還能通過抑制單核巨噬細(xì)胞的浸潤,起到延緩動脈粥樣硬化的進展、改善粥樣斑塊穩(wěn)定性的作用。

2.3 改善微循環(huán)功能

冠狀動脈疾病導(dǎo)致的冠狀動脈狹窄和冠狀動脈微循環(huán)功能障礙(coronary microcirculation dysfunction,CMD)是減少冠狀動脈血流儲備和心肌灌注的罪魁禍?zhǔn)住Ｔ贏MI缺血再灌注期間,CMD是無復(fù)流現(xiàn)象的主要原因,從而導(dǎo)致了梗死的形成和擴張。最近,在一項人類冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞的研究[30]中發(fā)現(xiàn),SGLT2i通過清除活性氧,改善了冠狀動脈內(nèi)皮屏障功能。Ma等[31]和Zou等[32]的研究表明,通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣ATP酶-2的失活和線粒體裂變,SGLT2i能緩解由于缺血再灌注損傷所導(dǎo)致的微血管內(nèi)皮功能障礙。這些研究提示,SGLT2i可能成為潛在的微血管保護藥物,對減輕缺血再灌注損傷具有重要的轉(zhuǎn)化價值。

2.4 抑制神經(jīng)激素系統(tǒng)

在心臟重構(gòu)過程中,交感腎上腺系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活起著至關(guān)重要的作用。最近的研究發(fā)現(xiàn),SGLT2i在治療過程中降低了患者的血壓,但并未觀察到心率的加快,這提示SGLT2i可能對交感神經(jīng)系統(tǒng)存在抑制作用。為明確這一觀點,Liu等[28]用恩格列凈和安慰劑分別治療非糖尿病動脈粥樣硬化小鼠。研究結(jié)果表明,SGLT2i顯著降低了小鼠去甲腎上腺素、腎上腺素和醛固酮的血液水平,粥樣硬化斑塊的大小以及炎癥細(xì)胞浸潤程度。此外,Zhang等[33]研究發(fā)現(xiàn),達(dá)格列凈通過調(diào)節(jié)TGF-β1/Smad通路,從而起到抑制心肌肥大和纖維化的作用。Packer[34]認(rèn)為SGLT2i與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑和β受體阻滯劑有相同的分子細(xì)胞效應(yīng)和臨床療效,應(yīng)被視為神經(jīng)激素拮抗劑。

2.5 其他

在缺血再灌注期間改善線粒體功能,減少心肌細(xì)胞凋亡,從而減小梗死面積[35];通過刺激促紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)生,使血氧輸送得到改善,從而提高心臟功能[36];血漿KB水平和心肌細(xì)胞間縫隙連接蛋白43[35]表達(dá)的增加,以及缺血再灌注期間交感神經(jīng)活性的減弱,降低了心律失常的發(fā)生率;缺血再灌注時維持心肌細(xì)胞離子(Na+、Ca2+)平衡[37]。

3 總結(jié)和展望

SGLT2i作為新一代口服降血糖藥的代表,在降低血糖的同時對心血管系統(tǒng)也有額外的好處。到目前為止,充分的臨床證據(jù)表明,具有高危心血管風(fēng)險的T2DM患者以及缺血性HF患者(無論是否合并T2DM)都能在SGLT2i的治療中獲益。此外,對于AMI患者,早期啟動SGLT2i治療具有良好的前景。這些心血管效益可能與其改善心肌能量代謝、抑制炎癥反應(yīng)、改善微循環(huán)功能和抑制神經(jīng)激素系統(tǒng)等作用有關(guān)。未來,應(yīng)進一步評估SGLT2i在具有高危心血管風(fēng)險的非糖尿病患者和AMI患者中的療效及安全性,明確SGLT2i用于治療CHD的病理生理機制。