杜明亮 王泊然 惠慧 鄭曉群

(1.大連市中心醫(yī)院冠心病科,遼寧 大連 116032;2.大連市中心醫(yī)院病案室,遼寧 大連 116032)

目前缺血性心臟病仍是全球范圍內(nèi)致殘和致死的主要原因之一,其表現(xiàn)為急性冠脈綜合征和慢性冠脈綜合征。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化是缺血性心臟病的主要原因,在過(guò)去的數(shù)年里,臨床醫(yī)師關(guān)注點(diǎn)主要是識(shí)別和治療阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病(定義為冠狀動(dòng)脈狹窄>50%)[1],然而有相當(dāng)數(shù)量的患者出現(xiàn)心絞痛或心肌缺血而并無(wú)阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病。新的研究[2]表明,冠狀動(dòng)脈粥樣硬化以外的機(jī)制可能導(dǎo)致了這些患者的心絞痛和心肌缺血,特別是冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙(coronary microvascular dysfunction,CMVD),近年來(lái)得到臨床醫(yī)師越來(lái)越多的關(guān)注。

CMVD是指在冠狀動(dòng)脈微循環(huán)水平發(fā)生病理性改變,導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備(coronary flow reserve,CFR)受損并最終導(dǎo)致心肌缺血。CMVD的特點(diǎn)是CFR與心肌代謝氧需求不匹配或冠狀動(dòng)脈微循環(huán)痙攣而導(dǎo)致的有癥狀心肌缺血[3]。一般來(lái)說(shuō),在穩(wěn)定型心絞痛患者中,CMVD為病因的占50%[4]。

1 冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的病理生理學(xué)

冠狀動(dòng)脈按其直徑及功能分為三個(gè)部分,直徑>500 μm的心表大動(dòng)脈,直徑100～500 μm的前小動(dòng)脈及<100 μm的小動(dòng)脈[5],其中直徑<500 μm的微血管(微動(dòng)脈、毛細(xì)血管和微靜脈)統(tǒng)稱為冠狀動(dòng)脈微循環(huán)。心表大動(dòng)脈對(duì)冠狀動(dòng)脈循環(huán)阻力的影響通常<10%,只有當(dāng)70%的管腔發(fā)生阻塞時(shí),才具有影響冠狀動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)的意義[6]。生理?xiàng)l件下70%的冠狀動(dòng)脈循環(huán)阻力由冠狀動(dòng)脈微循環(huán)決定,在心肌代謝需求發(fā)生變化時(shí),其在心肌血流供應(yīng)的生理調(diào)節(jié)中起到至關(guān)重要的作用。事實(shí)上,在靜息狀態(tài)下心肌攝氧量已接近最大值,心肌的氧輸送幾乎完全依賴于CFR,在健康個(gè)體中,任何原因?qū)е碌男募⊙跣枨笤黾佣伎赏ㄟ^(guò)冠狀動(dòng)脈血管擴(kuò)張和血管阻力的調(diào)節(jié)來(lái)滿足,冠狀動(dòng)脈血流最大可增至基線水平的5倍[7]。

2 發(fā)病機(jī)制

2.1 冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能受損

導(dǎo)致CMVD功能的改變與血管舒張功能受損和/或微循環(huán)收縮增加有關(guān)。內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)合成和釋放血管活性因子如前列環(huán)素、一氧化氮(nitric oxide,NO)、內(nèi)皮源性超極化因子以及血管收縮劑(如內(nèi)皮素-1)來(lái)調(diào)節(jié)血管舒縮,其導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能受損的機(jī)制尚不完全清楚,可能與血管平滑肌細(xì)胞松弛受損、血管收縮劑(即內(nèi)皮素-1)的釋放增加以及血管平滑肌細(xì)胞對(duì)正常血管收縮刺激的敏感性增強(qiáng)相關(guān)[8]。

2.2 冠狀動(dòng)脈微循環(huán)結(jié)構(gòu)異常

與CMVD相關(guān)的冠狀動(dòng)脈微循環(huán)結(jié)構(gòu)異常包括:冠狀動(dòng)脈阻力血管向內(nèi)重構(gòu)伴小動(dòng)脈和毛細(xì)血管管腔狹窄、微血管纖維化、微血管密度降低和毛細(xì)血管稀疏[6]。而其形態(tài)學(xué)的變化特征是冠狀小動(dòng)脈的不良重構(gòu),導(dǎo)致血管內(nèi)壁增厚(主要是由于平滑肌細(xì)胞肥大和膠原物質(zhì)的沉積)和不同程度的內(nèi)膜增厚,導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈生理以及CFR改變[9]。

2.3 潛在的分子機(jī)制

活性氧產(chǎn)生增強(qiáng)繼而導(dǎo)致的氧化應(yīng)激和隨之而來(lái)的炎癥反應(yīng)在CMVD中起著至關(guān)重要的作用,特別是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶激活導(dǎo)致活性氧產(chǎn)生繼而觸發(fā)p66Shc磷酸化和易位。p66Shc是一種促凋亡蛋白,通過(guò)改變線粒體的生物特性和激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的活性,進(jìn)一步增加活性氧的生成,從而導(dǎo)致惡性循環(huán)[8]。另一種與CMVD密切相關(guān)的途徑是Rho激酶的活化,通過(guò)誘導(dǎo)血管干細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中的促炎分子,導(dǎo)致活性氧的產(chǎn)生,增強(qiáng)內(nèi)皮素-1的血管收縮性和炎癥反應(yīng)[10],與此同時(shí)它還可通過(guò)調(diào)節(jié)鈣敏感性和收縮肌絲的磷酸化來(lái)調(diào)節(jié)平滑肌收縮力,因此該途徑被認(rèn)為是冠狀動(dòng)脈血管易發(fā)生痙攣的主要原因[11]。

3 CMVD的危險(xiǎn)因素

CMVD的危險(xiǎn)因素與心外膜大冠狀動(dòng)脈疾病相似,如糖尿病、肥胖、高血壓、高脂血癥、吸煙和年齡等,這些危險(xiǎn)因素分別或協(xié)同導(dǎo)致CMVD發(fā)生。

3.1 糖尿病和肥胖

糖尿病是導(dǎo)致微血管功能障礙的強(qiáng)因素,但這種關(guān)系是雙向的,肌肉和脂肪組織中的微血管功能障礙同時(shí)也會(huì)促進(jìn)糖尿病的發(fā)病[12]。即使無(wú)心肌缺血或心肌功能障礙,超重和肥胖仍是致CMVD的強(qiáng)因素。在肥胖患者中,特別是腹部肥胖,過(guò)多的心外膜脂肪組織聚集在冠狀動(dòng)脈血管周圍會(huì)引發(fā)血管炎癥反應(yīng),繼而促進(jìn)CMVD的發(fā)生。

3.2 高血壓

高血壓通過(guò)改變冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的功能和結(jié)構(gòu)引發(fā)CMVD。目前研究表明,高血壓患者冠狀動(dòng)脈微血管特征是阻力動(dòng)脈向內(nèi)重構(gòu)和微血管稀疏,這是引發(fā)CMVD的決定性因素。

3.3 血脂異常

研究[8]表明,高膽固醇血癥可顯著降低CFR,高膽固醇血癥導(dǎo)致CMVD與冠狀小動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損有關(guān),這可能是由于活性氧的生成增加。

4 CMVD的分類和診斷

Camici等[13]在2007年提出了CMVD的臨床分類,將其分為4種類別:(1)無(wú)冠狀動(dòng)脈和心肌病病變的CMVD;(2)合并心臟疾病,如肥厚型心肌病、擴(kuò)張型心肌病、高血壓性心臟病、主動(dòng)脈狹窄等;(3)合并阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病,如慢性冠脈綜合征或急性冠脈綜合征;(4)由于冠狀動(dòng)脈再通形成的遠(yuǎn)端血管栓塞造成的醫(yī)源性CMVD。見(jiàn)表1[8]。

張華是人力資源專業(yè)畢業(yè)的學(xué)生，由于就業(yè)面比較狹窄，因此就業(yè)形勢(shì)一直很不好。而學(xué)校為了扭轉(zhuǎn)就業(yè)形式不好的情況，也組織了多場(chǎng)招聘會(huì)。就在張華為工作發(fā)愁的時(shí)候，讓張華沒(méi)有想到的是同宿舍的小柯卻找到了一份很好的工作——一家網(wǎng)絡(luò)公司的客戶經(jīng)理助理。

表1 CMVD的臨床分類

冠狀動(dòng)脈血管運(yùn)動(dòng)障礙國(guó)際研究組(COVADIS)在2014年和2015年的峰會(huì)上,提出CMVD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]:(1)存在心肌缺血的癥狀(心絞痛或心絞痛的等位癥狀);(2)應(yīng)用目前的相關(guān)檢查客觀記錄到心肌缺血(如心肌缺血時(shí)心電圖的改變);(3)無(wú)阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病(定義為冠狀動(dòng)脈狹窄<50%和/或冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)>0.8);(4)CFR減少和/或可誘導(dǎo)出微血管痙攣(定義為乙酰膽堿試驗(yàn)出現(xiàn)心肌缺血的癥狀以及記錄到心電圖的改變,但無(wú)心外膜血管的痙攣)。

5 相關(guān)輔助檢查

目前還無(wú)直接診斷CMVD的輔助檢查,但一些輔助檢查在評(píng)估CMVD方面可提供給臨床醫(yī)師間接的依據(jù)(見(jiàn)表2)[8]。

表2 CMVD相關(guān)的無(wú)創(chuàng)和有創(chuàng)檢查技術(shù)

6 CMVD的治療

6.1 CMVD非藥物治療

到目前為止,還無(wú)大規(guī)模的臨床隨機(jī)試驗(yàn)驗(yàn)證CMVD的特定治療策略,因此目前的治療主要是控制危險(xiǎn)因素和針對(duì)特定的臨床癥狀治療。適當(dāng)?shù)捏w育鍛煉、戒煙和減重已被相關(guān)研究[6]證明對(duì)提高CFR和心肺功能等有益,繼而改善CMVD的癥狀(見(jiàn)表3)。

表3 CMVD非藥物治療的研究

6.2 CMVD相關(guān)的傳統(tǒng)藥物治療

(1)他汀類藥物:他汀類藥物除了可降低膽固醇水平,還抑制血管炎癥,增加一氧化氮合酶的活性,提高血管對(duì)NO的生物利用度。在CMVD患者中,一些小型隨機(jī)試驗(yàn)和病例對(duì)照研究[7]顯示他汀類藥物對(duì)提高患者運(yùn)動(dòng)耐量,改善內(nèi)皮細(xì)胞功能都有積極作用。SWEDEHEART研究[17]納入9 136例冠狀動(dòng)脈非阻塞性心肌梗死患者,隨訪超過(guò)4年時(shí)間,結(jié)果證實(shí)他汀類藥物對(duì)降低主要不良心血管事件(包括全因死亡、心肌梗死、腦卒中和心力衰竭)有益。(2)抗血小板藥:CMVD的患者使用包括阿司匹林在內(nèi)的抗血小板治療,目前尚缺乏循證依據(jù)。替格瑞洛是新一代的血小板P2Y12受體拮抗劑,其可通過(guò)腺苷誘導(dǎo)血管擴(kuò)張繼而改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán),但它在真實(shí)世界對(duì)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的保護(hù)作用正在進(jìn)行臨床研究[18]。(3)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI):ACEI通過(guò)抑制腎素-血管緊張素軸改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)和冠狀動(dòng)脈微循環(huán)儲(chǔ)備,與此同時(shí)ACEI類藥物還可減輕氧化應(yīng)激繼而起到血管保護(hù)作用。來(lái)自EMMACE-2[19]的數(shù)據(jù)顯示,ACEI可降低急性冠脈綜合征和非阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病患者6個(gè)月的死亡率。(4)β受體阻滯劑:β受體阻滯劑已被證明對(duì)減少冠狀動(dòng)脈疾病患者胸痛發(fā)作是有效的,其減少胸痛發(fā)作有幾種潛在的機(jī)制,如減少心肌耗氧量和誘導(dǎo)內(nèi)皮依賴性血管舒張。(5)硝酸酯類藥物:硝酸酯類藥物可誘導(dǎo)血管舒張繼而緩解心絞痛癥狀,但對(duì)CMVD患者的療效目前還無(wú)一致的研究結(jié)果[7]。

6.3 CMVD最新的治療方案

隨著對(duì)CMVD發(fā)病機(jī)制的不斷探索,相應(yīng)新藥物的治療方案也在不斷推出,給臨床醫(yī)生更多的選擇(見(jiàn)表4)[6]。

表4 CMVD新型藥物治療

6.4 CMVD中醫(yī)藥治療

表5 中成藥治療CMVD推薦意見(jiàn)

7 總結(jié)

CMVD是缺血性心臟病的一個(gè)復(fù)雜的組成部分。它源于微血管功能和結(jié)構(gòu)的改變,并與內(nèi)皮功能障礙密切相關(guān)。隨著目前檢查技術(shù)的提高以及相關(guān)藥物的研發(fā),CMVD的診斷和治療水平大幅提升,本文就CMVD發(fā)生機(jī)制、輔助檢查、最新的治療觀點(diǎn)等做一總結(jié),旨在提高臨床醫(yī)師對(duì)該疾病的識(shí)別和管理。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明杜明亮收集整理文獻(xiàn)、起草文章,王泊然對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)翻譯給予指導(dǎo)性意見(jiàn),鄭曉群、惠慧對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱