廖春生 吳榮榮 鄧芳芳

【摘要】隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人民生活水平的提高，我國(guó)的醫(yī)療水平也在不斷提高。為了滿(mǎn)足人們的醫(yī)療衛(wèi)生需求，醫(yī)院、藥品生產(chǎn)企業(yè)引進(jìn)和開(kāi)發(fā)了許多新的化學(xué)藥品。為了保證藥品質(zhì)量，我們必須重視藥品的質(zhì)量控制方法，了解其基本要求和控制要點(diǎn)，包括其性狀、鑒別、檢查和含量測(cè)定等，同時(shí)討論分析方法的驗(yàn)證點(diǎn)和常用問(wèn)題，加強(qiáng)質(zhì)量檢驗(yàn)和測(cè)定，嚴(yán)格控制藥品的質(zhì)量，以確保其正常效力。

【關(guān)鍵詞】化學(xué)藥品;質(zhì)量控制方法;基本要求;控制要點(diǎn)

藥品本身是由各種化學(xué)元素組成的，許多藥物為化學(xué)物質(zhì)，稱(chēng)為化學(xué)藥品。為了保證藥品的安全性、有效性，必須對(duì)藥品成分進(jìn)行全面的分析，合理、專(zhuān)業(yè)、嚴(yán)格地對(duì)化學(xué)藥品質(zhì)量進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控。近年來(lái)，我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展非常迅速，特別是在基于藥物雜質(zhì)特性的多光譜控制方面，進(jìn)一步強(qiáng)化了各種化學(xué)品的生理活性和雜質(zhì)控制，為不斷提高我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)的安全性和質(zhì)量打下了良好的基礎(chǔ)。

一、化學(xué)藥品的質(zhì)量控制要求

為了控制化學(xué)藥品的質(zhì)量，首先必須了解其關(guān)鍵控制項(xiàng)目，包括性狀、鑒別、檢查、含量或效價(jià)、微生物等。

性狀其特點(diǎn)包括藥物的外表、外觀、臭、溶解度及物理常數(shù)等，在一定程度上反應(yīng)藥品的質(zhì)量。有色藥物必須描述其顏色。如果藥品的細(xì)度或粒度、晶體形狀或異構(gòu)體對(duì)其質(zhì)量有較大影響，應(yīng)采取相應(yīng)的控制措施，并說(shuō)明。

作為藥品質(zhì)量檢驗(yàn)的主要指標(biāo)之一的物理常數(shù)，應(yīng)根據(jù)鑒別需要或化學(xué)藥品特性確定，包括相對(duì)密度、餾程、吸收系數(shù)、羥基值、皂化值、酸值、粘度、折光率、比旋度、凝點(diǎn)、熔點(diǎn)、過(guò)氧化值等。餾程和相對(duì)密度，它不是對(duì)未知物質(zhì)的定性分析，因此必須具有高靈敏度、高特異性和良好的再現(xiàn)性。目前常用的檢測(cè)方法有：測(cè)定產(chǎn)品的熔點(diǎn)，觀察沉淀、著色等化學(xué)反應(yīng)，根據(jù)紅外光譜和紫外吸收光譜的特點(diǎn)進(jìn)行色譜分析，或進(jìn)行酸根或鹽根的常規(guī)鑒別試驗(yàn)等。靈活選擇控制方法測(cè)定物理常數(shù)，對(duì)藥品具有一定鑒別意義。

鑒別系根據(jù)藥品的物理、化學(xué)或生物學(xué)等的特性，對(duì)藥品進(jìn)行鑒別。其結(jié)果不完全代表對(duì)化學(xué)藥品的結(jié)構(gòu)確證。因各種方法的局限性或特異性差別，需要多種方法進(jìn)行鑒別，綜合考慮結(jié)果。常用的特異性好的鑒別方法為紅外光譜鑒別、質(zhì)譜鑒別等。

此外，還需要嚴(yán)格檢查，檢查項(xiàng)下包括有機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑、元素雜質(zhì)、抑菌劑等，反映藥品的安全性和有效性。各種規(guī)定的雜質(zhì)檢查項(xiàng)目，即藥品原輔料、生產(chǎn)、儲(chǔ)存過(guò)程中容易出現(xiàn)、需要控制的雜質(zhì)。必須綜合考慮生產(chǎn)、使用和供應(yīng)的實(shí)際情況，制定有針對(duì)性的質(zhì)量檢查項(xiàng)目，確保藥品的有效性和安全性。

然后，要測(cè)量化學(xué)藥品的效價(jià)或含量，用酶法或生物化學(xué)法（包括微生物法和生物法）測(cè)定效價(jià)，用理化法或儀器分析法測(cè)定含量，并根據(jù)所得結(jié)果對(duì)藥品質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。含量是指按照規(guī)定的方法測(cè)定藥品中“有效物質(zhì)”的含量。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，儀器分析法在化學(xué)藥品檢驗(yàn)中發(fā)揮了越來(lái)越重要的作用。該方法的特點(diǎn)是精準(zhǔn)度高、速度快、可以審計(jì)追蹤、方法多樣性和適宜大量檢驗(yàn)等。近年來(lái)，高效液相色譜法（HPLC）得到了廣泛的應(yīng)用，是在色譜分析技術(shù)的基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的一種方法。例如，蘆葦含有優(yōu)良的抗氧化劑-天然黃酮，利用HPLC檢測(cè)，步驟包括標(biāo)樣制備、水解、樣品預(yù)處理和色譜分析，最后得到黃酮的HPLC色譜圖，根據(jù)圖譜數(shù)據(jù)即可計(jì)算其含量。

最后微生物也是影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵指標(biāo)。微生物存在將影響化學(xué)藥品的質(zhì)量，同時(shí)致病微生物對(duì)人體將產(chǎn)生不利影響。在片劑、膠囊劑、顆粒劑等常用劑型都需要進(jìn)行微生物限度試驗(yàn)和控制菌檢查。注射劑還需要進(jìn)行無(wú)菌檢查。

二、質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證和常見(jiàn)問(wèn)題分析

1.如果沒(méi)有特殊說(shuō)明，通用檢測(cè)方法是無(wú)需進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證的，比如：干燥失重、熾灼殘?jiān)?，多種化學(xué)濕法和簡(jiǎn)單的儀器測(cè)試如pH測(cè)定等。需要進(jìn)行分析方法學(xué)確認(rèn)或驗(yàn)證的主要是運(yùn)用儀器方法時(shí)的鑒別試驗(yàn)、雜質(zhì)測(cè)定（限度或定量測(cè)定）、含量測(cè)定（包括溶出度、釋放度、含量或效價(jià)測(cè)定）。當(dāng)首次使用法定方法時(shí)，需要進(jìn)行確認(rèn);當(dāng)使用法定方法之外的方法之前，需要進(jìn)行驗(yàn)證。

2.鑒別試驗(yàn)的分析方法應(yīng)能夠準(zhǔn)確地甄別分析物是否為目標(biāo)化合物，而不是其他物質(zhì)。鑒別所用的分析方法需要很強(qiáng)的特異性，以證明所采用的分析方法能夠區(qū)分可能共存的物質(zhì)或結(jié)構(gòu)相似的化合物。同時(shí)，由于一種分析方法是基于被分析物的特定基團(tuán)或特定結(jié)構(gòu)，因此用一種分析方法無(wú)法完全識(shí)別待分析的目標(biāo)化合物，因此通常使用兩種或兩種以上的分析方法，并使用不同原理的分析方法作為補(bǔ)充，分別采用化學(xué)法和色譜法來(lái)增強(qiáng)鑒定項(xiàng)目的特異性。

3.雜質(zhì)測(cè)定作為檢驗(yàn)和分析相關(guān)雜質(zhì)的一種方法，當(dāng)進(jìn)行限度檢查時(shí)，其主要驗(yàn)證檢測(cè)的特異性、靈敏度和耐用性。在驗(yàn)證藥品中有關(guān)物質(zhì)的檢驗(yàn)和分析方法時(shí)，對(duì)于原料、中間體、聚合物和副產(chǎn)品等可用雜質(zhì)，應(yīng)進(jìn)行主要藥物和雜質(zhì)分離度的測(cè)試，而不僅僅是主要藥物的最低檢測(cè)限。同時(shí)，還應(yīng)檢查雜質(zhì)的最低檢測(cè)限，以證明在現(xiàn)有條件下可以有效地檢測(cè)雜質(zhì)。由于某些雜質(zhì)或降解產(chǎn)物不能直接獲得，通常需要進(jìn)行破壞性試驗(yàn)，在人為規(guī)定的惡劣條件下降解藥物，研究主要藥物與降解產(chǎn)物的分離程度和檢測(cè)靈敏度。并驗(yàn)證所提出的方法是否能有效地檢測(cè)出藥品生產(chǎn)、儲(chǔ)存和使用過(guò)程中可能產(chǎn)生的雜質(zhì)。在驗(yàn)證制劑中有關(guān)物質(zhì)的檢驗(yàn)方法時(shí)，不僅要考慮原料問(wèn)題，還要注意輔料降解產(chǎn)生的輔料和降解產(chǎn)物對(duì)檢驗(yàn)方法的可能干擾。

4.當(dāng)進(jìn)行雜質(zhì)定量測(cè)定和含量測(cè)定驗(yàn)證時(shí)，則需進(jìn)行特異性、準(zhǔn)確度、精密度、定量限、線(xiàn)性范圍和耐用性等項(xiàng)目的驗(yàn)證。由于分析方法具有各自的特定，并隨分析對(duì)象而變化，因此需要視具體情況擬定驗(yàn)證指標(biāo)，綜合考慮各項(xiàng)驗(yàn)證指標(biāo)特定。此外，溶液穩(wěn)定性也是分析方法驗(yàn)證的考慮范圍。

三、化學(xué)藥品的質(zhì)量控制要點(diǎn)

在化學(xué)制劑的質(zhì)量控制過(guò)程中，需要對(duì)其控制的關(guān)鍵問(wèn)題進(jìn)行深入研究。在質(zhì)量控制的關(guān)鍵點(diǎn)中，應(yīng)注意以下幾點(diǎn)。

首先，控制原料、輔料和包裝材料質(zhì)量。對(duì)于化學(xué)藥品，應(yīng)符合藥用要求。注射劑還應(yīng)符合注射用要求。應(yīng)明確說(shuō)明來(lái)源，對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行審計(jì)，并了解各種藥物的制備方法或生產(chǎn)工藝。特別是對(duì)其生產(chǎn)工藝中用到的有機(jī)溶劑，應(yīng)有充分的了解。對(duì)原輔包等，均應(yīng)進(jìn)行完全的檢驗(yàn)，符合要求后才能應(yīng)用于生產(chǎn)。

二是化學(xué)制劑的鑒定和檢驗(yàn)。為了進(jìn)行鑒定甄別，需要進(jìn)行鑒別試驗(yàn)。在鑒別測(cè)試過(guò)程中，可以使用與原料鑒別方法相一致的方法，同時(shí)需要考慮其他需要特別注意的問(wèn)題，如輔料或基質(zhì)干擾。藥物檢查不僅需要鑒別真假，而且還需要注意其他檢查要素，如顏色、性狀、pH值、各種降解產(chǎn)物、溶出度、釋放度、微生物或細(xì)菌內(nèi)毒素檢查以及與用藥有關(guān)的問(wèn)題。

三是藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的含量測(cè)定，需要制定詳細(xì)的含量測(cè)定方法，以確保藥品的含量能夠滿(mǎn)足相關(guān)要求。同時(shí)藥品的批間和批內(nèi)的藥品含量的均一性，也是重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題，通常用含量均勻度或重量差異來(lái)表述。需要清楚了解藥物的抽樣數(shù)量，確保藥物樣品在含量測(cè)定中具有良好的代表性。樣品量視具體情況而定，通常為20片（壓縮），對(duì)于生化藥品、抗生素或昂貴的特殊藥片，如果10片（片劑）能夠滿(mǎn)足測(cè)定的要求，則可予以替代。

最后是規(guī)格和貯藏。藥品規(guī)范主要包括每片藥片、每片膠體和注射液、每種容器和膠囊中包含的主要藥物學(xué)等。一般來(lái)說(shuō)，藥品規(guī)格以mg和g為單位。如果某一種藥品需要統(tǒng)一單位，則最低規(guī)格為mg。存儲(chǔ)也是質(zhì)量控制中非常重要的一點(diǎn)。不同的藥有不同的貯存形式，有些藥對(duì)包裝要求非常嚴(yán)格對(duì)于這些藥品，可以在包裝上標(biāo)注密封、密封或密封儲(chǔ)存等詞語(yǔ)。

四、結(jié)束語(yǔ)

化學(xué)藥品質(zhì)量控制水平的高低直接影響著其安全性、有效性。因此，在藥品生產(chǎn)、運(yùn)輸和維護(hù)的各個(gè)環(huán)節(jié)，有關(guān)人員都必須實(shí)施嚴(yán)格的質(zhì)量控制措施。不僅要了解質(zhì)量控制的基本要求，還要掌握控制要點(diǎn)，加強(qiáng)鑒別和檢驗(yàn)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理不合格或變質(zhì)的藥品，保證藥品質(zhì)量達(dá)標(biāo)，以期患者用到合格的藥品，促進(jìn)患者早日康復(fù)。

參考文獻(xiàn)：

[1]歐盟仿制藥參比制劑檢索與確認(rèn)簡(jiǎn)介（英文）[J].牛劍釗，楊東升，許鳴鏑.Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences. 2018（11）

[2]皮膚局部外用仿制藥研發(fā)和評(píng)價(jià)用參比制劑選擇的一般考慮[J].郭滌亮，王亞敏，馬玉楠.中國(guó)新藥雜志. 2019（06）

[3]國(guó)內(nèi)仿制藥創(chuàng)新藥爭(zhēng)上市 走私藥再難存活 [J].企業(yè)研究. 2018（08）

作者簡(jiǎn)介：廖春生，男，漢，福建省龍巖市長(zhǎng)汀縣，大學(xué)本科，學(xué)士學(xué)位，執(zhí)業(yè)藥師，現(xiàn)在藥品生產(chǎn)研發(fā)企業(yè)（力品藥業(yè)（廈門(mén)）股份有限公司）從事藥品研發(fā)分析工作，現(xiàn)任研發(fā)分析經(jīng)理崗位。