廖春生 吳榮榮 鄧芳芳

【摘要】隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展和人民生活水平的提高，我國的醫(yī)療水平也在不斷提高。為了滿足人們的醫(yī)療衛(wèi)生需求，醫(yī)院、藥品生產(chǎn)企業(yè)引進和開發(fā)了許多新的化學藥品。為了保證藥品質(zhì)量，我們必須重視藥品的質(zhì)量控制方法，了解其基本要求和控制要點，包括其性狀、鑒別、檢查和含量測定等，同時討論分析方法的驗證點和常用問題，加強質(zhì)量檢驗和測定，嚴格控制藥品的質(zhì)量，以確保其正常效力。

【關鍵詞】化學藥品;質(zhì)量控制方法;基本要求;控制要點

藥品本身是由各種化學元素組成的，許多藥物為化學物質(zhì)，稱為化學藥品。為了保證藥品的安全性、有效性，必須對藥品成分進行全面的分析，合理、專業(yè)、嚴格地對化學藥品質(zhì)量進行實時監(jiān)控。近年來，我國醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展非常迅速，特別是在基于藥物雜質(zhì)特性的多光譜控制方面，進一步強化了各種化學品的生理活性和雜質(zhì)控制，為不斷提高我國醫(yī)藥工業(yè)的安全性和質(zhì)量打下了良好的基礎。

一、化學藥品的質(zhì)量控制要求

為了控制化學藥品的質(zhì)量，首先必須了解其關鍵控制項目，包括性狀、鑒別、檢查、含量或效價、微生物等。

性狀其特點包括藥物的外表、外觀、臭、溶解度及物理常數(shù)等，在一定程度上反應藥品的質(zhì)量。有色藥物必須描述其顏色。如果藥品的細度或粒度、晶體形狀或異構體對其質(zhì)量有較大影響，應采取相應的控制措施，并說明。

作為藥品質(zhì)量檢驗的主要指標之一的物理常數(shù)，應根據(jù)鑒別需要或化學藥品特性確定，包括相對密度、餾程、吸收系數(shù)、羥基值、皂化值、酸值、粘度、折光率、比旋度、凝點、熔點、過氧化值等。餾程和相對密度，它不是對未知物質(zhì)的定性分析，因此必須具有高靈敏度、高特異性和良好的再現(xiàn)性。目前常用的檢測方法有：測定產(chǎn)品的熔點，觀察沉淀、著色等化學反應，根據(jù)紅外光譜和紫外吸收光譜的特點進行色譜分析，或進行酸根或鹽根的常規(guī)鑒別試驗等。靈活選擇控制方法測定物理常數(shù)，對藥品具有一定鑒別意義。

鑒別系根據(jù)藥品的物理、化學或生物學等的特性，對藥品進行鑒別。其結果不完全代表對化學藥品的結構確證。因各種方法的局限性或特異性差別，需要多種方法進行鑒別，綜合考慮結果。常用的特異性好的鑒別方法為紅外光譜鑒別、質(zhì)譜鑒別等。

此外，還需要嚴格檢查，檢查項下包括有機雜質(zhì)、殘留溶劑、元素雜質(zhì)、抑菌劑等，反映藥品的安全性和有效性。各種規(guī)定的雜質(zhì)檢查項目，即藥品原輔料、生產(chǎn)、儲存過程中容易出現(xiàn)、需要控制的雜質(zhì)。必須綜合考慮生產(chǎn)、使用和供應的實際情況，制定有針對性的質(zhì)量檢查項目，確保藥品的有效性和安全性。

然后，要測量化學藥品的效價或含量，用酶法或生物化學法（包括微生物法和生物法）測定效價，用理化法或儀器分析法測定含量，并根據(jù)所得結果對藥品質(zhì)量進行評價。含量是指按照規(guī)定的方法測定藥品中“有效物質(zhì)”的含量。隨著科學技術的不斷進步，儀器分析法在化學藥品檢驗中發(fā)揮了越來越重要的作用。該方法的特點是精準度高、速度快、可以審計追蹤、方法多樣性和適宜大量檢驗等。近年來，高效液相色譜法（HPLC）得到了廣泛的應用，是在色譜分析技術的基礎上發(fā)展起來的一種方法。例如，蘆葦含有優(yōu)良的抗氧化劑-天然黃酮，利用HPLC檢測，步驟包括標樣制備、水解、樣品預處理和色譜分析，最后得到黃酮的HPLC色譜圖，根據(jù)圖譜數(shù)據(jù)即可計算其含量。

最后微生物也是影響藥品質(zhì)量的關鍵指標。微生物存在將影響化學藥品的質(zhì)量，同時致病微生物對人體將產(chǎn)生不利影響。在片劑、膠囊劑、顆粒劑等常用劑型都需要進行微生物限度試驗和控制菌檢查。注射劑還需要進行無菌檢查。

二、質(zhì)量控制分析方法驗證和常見問題分析

1.如果沒有特殊說明，通用檢測方法是無需進行確認或驗證的，比如：干燥失重、熾灼殘渣，多種化學濕法和簡單的儀器測試如pH測定等。需要進行分析方法學確認或驗證的主要是運用儀器方法時的鑒別試驗、雜質(zhì)測定（限度或定量測定）、含量測定（包括溶出度、釋放度、含量或效價測定）。當首次使用法定方法時，需要進行確認;當使用法定方法之外的方法之前，需要進行驗證。

2.鑒別試驗的分析方法應能夠準確地甄別分析物是否為目標化合物，而不是其他物質(zhì)。鑒別所用的分析方法需要很強的特異性，以證明所采用的分析方法能夠區(qū)分可能共存的物質(zhì)或結構相似的化合物。同時，由于一種分析方法是基于被分析物的特定基團或特定結構，因此用一種分析方法無法完全識別待分析的目標化合物，因此通常使用兩種或兩種以上的分析方法，并使用不同原理的分析方法作為補充，分別采用化學法和色譜法來增強鑒定項目的特異性。

3.雜質(zhì)測定作為檢驗和分析相關雜質(zhì)的一種方法，當進行限度檢查時，其主要驗證檢測的特異性、靈敏度和耐用性。在驗證藥品中有關物質(zhì)的檢驗和分析方法時，對于原料、中間體、聚合物和副產(chǎn)品等可用雜質(zhì)，應進行主要藥物和雜質(zhì)分離度的測試，而不僅僅是主要藥物的最低檢測限。同時，還應檢查雜質(zhì)的最低檢測限，以證明在現(xiàn)有條件下可以有效地檢測雜質(zhì)。由于某些雜質(zhì)或降解產(chǎn)物不能直接獲得，通常需要進行破壞性試驗，在人為規(guī)定的惡劣條件下降解藥物，研究主要藥物與降解產(chǎn)物的分離程度和檢測靈敏度。并驗證所提出的方法是否能有效地檢測出藥品生產(chǎn)、儲存和使用過程中可能產(chǎn)生的雜質(zhì)。在驗證制劑中有關物質(zhì)的檢驗方法時，不僅要考慮原料問題，還要注意輔料降解產(chǎn)生的輔料和降解產(chǎn)物對檢驗方法的可能干擾。

4.當進行雜質(zhì)定量測定和含量測定驗證時，則需進行特異性、準確度、精密度、定量限、線性范圍和耐用性等項目的驗證。由于分析方法具有各自的特定，并隨分析對象而變化，因此需要視具體情況擬定驗證指標，綜合考慮各項驗證指標特定。此外，溶液穩(wěn)定性也是分析方法驗證的考慮范圍。

三、化學藥品的質(zhì)量控制要點

在化學制劑的質(zhì)量控制過程中，需要對其控制的關鍵問題進行深入研究。在質(zhì)量控制的關鍵點中，應注意以下幾點。

首先，控制原料、輔料和包裝材料質(zhì)量。對于化學藥品，應符合藥用要求。注射劑還應符合注射用要求。應明確說明來源，對供應商進行審計，并了解各種藥物的制備方法或生產(chǎn)工藝。特別是對其生產(chǎn)工藝中用到的有機溶劑，應有充分的了解。對原輔包等，均應進行完全的檢驗，符合要求后才能應用于生產(chǎn)。

二是化學制劑的鑒定和檢驗。為了進行鑒定甄別，需要進行鑒別試驗。在鑒別測試過程中，可以使用與原料鑒別方法相一致的方法，同時需要考慮其他需要特別注意的問題，如輔料或基質(zhì)干擾。藥物檢查不僅需要鑒別真假，而且還需要注意其他檢查要素，如顏色、性狀、pH值、各種降解產(chǎn)物、溶出度、釋放度、微生物或細菌內(nèi)毒素檢查以及與用藥有關的問題。

三是藥品質(zhì)量標準中的含量測定，需要制定詳細的含量測定方法，以確保藥品的含量能夠滿足相關要求。同時藥品的批間和批內(nèi)的藥品含量的均一性，也是重點關注的問題，通常用含量均勻度或重量差異來表述。需要清楚了解藥物的抽樣數(shù)量，確保藥物樣品在含量測定中具有良好的代表性。樣品量視具體情況而定，通常為20片（壓縮），對于生化藥品、抗生素或昂貴的特殊藥片，如果10片（片劑）能夠滿足測定的要求，則可予以替代。

最后是規(guī)格和貯藏。藥品規(guī)范主要包括每片藥片、每片膠體和注射液、每種容器和膠囊中包含的主要藥物學等。一般來說，藥品規(guī)格以mg和g為單位。如果某一種藥品需要統(tǒng)一單位，則最低規(guī)格為mg。存儲也是質(zhì)量控制中非常重要的一點。不同的藥有不同的貯存形式，有些藥對包裝要求非常嚴格對于這些藥品，可以在包裝上標注密封、密封或密封儲存等詞語。

四、結束語

化學藥品質(zhì)量控制水平的高低直接影響著其安全性、有效性。因此，在藥品生產(chǎn)、運輸和維護的各個環(huán)節(jié)，有關人員都必須實施嚴格的質(zhì)量控制措施。不僅要了解質(zhì)量控制的基本要求，還要掌握控制要點，加強鑒別和檢驗，及時發(fā)現(xiàn)和處理不合格或變質(zhì)的藥品，保證藥品質(zhì)量達標，以期患者用到合格的藥品，促進患者早日康復。

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作者簡介：廖春生，男，漢，福建省龍巖市長汀縣，大學本科，學士學位，執(zhí)業(yè)藥師，現(xiàn)在藥品生產(chǎn)研發(fā)企業(yè)（力品藥業(yè)（廈門）股份有限公司）從事藥品研發(fā)分析工作，現(xiàn)任研發(fā)分析經(jīng)理崗位。