王守美

【摘要】目的：研究分析米非司酮在婦科腫瘤治療中的應(yīng)用。方法：對米非司酮抗婦科腫瘤的作用機(jī)制、治療原理與作用、治療建議進(jìn)行分析。結(jié)果：米非司酮屬于抗孕激素類藥物，其應(yīng)用于子宮引產(chǎn)也用于婦科手術(shù)，如放置和取出宮內(nèi)節(jié)育器、取出內(nèi)膜標(biāo)本、激光分離宮頸管發(fā)育異常、宮頸擴(kuò)張和刮宮。在進(jìn)行用藥時要有自我護(hù)理意識，注重飲食。結(jié)論：在婦科腫瘤患者治療中應(yīng)用米非司酮，能有效改善治療情況，對子宮肌瘤、 乳腺癌、宮頸癌、宮內(nèi)膜癌、卵巢癌均有明顯的效果。

【關(guān)鍵詞】米非司酮；婦科；腫瘤治療；應(yīng)用

Application of mifepristone in the treatment of gynecological tumors

WANG Shoumei

Department of Gynecology， Dongying Second Peoples Hospital， Dongying， Shandong 257300， China

【Abstract】Objective： To study and analyze the application of mifepristone in the treatment of gynecological tumors. Methods： The mechanism of mifepristones anti-gynecological tumor， treatment principle and effect， and treatment recommendations were analyzed. RESULTS： Mifepristone belongs to the class of antiprogestin drugs， which is used in uterine induction and gynecological procedures， such as placement and removal of IUDs， removal of endometrial specimens， laser separation of cervical dysplasia， cervical dilation and curettage. Be aware of self-care and pay attention to diet when taking medication. Conclusion： The application of mifepristone in the treatment of gynecological tumor patients can effectively improve the treatment situation， and has obvious effects on uterine fibroids， breast cancer， cervical cancer， endometrial cancer and ovarian cancer.

【Key Words】Mifepristone； Gynecology； Tumor treatment； Application

米非司酮（mifepistne，RU486），作為一種抗孕激素類藥，自1980年初次生成并運(yùn)用于臨床醫(yī)學(xué)至今，米非司酮在醫(yī)藥方面的使用取得了的發(fā)掘和推進(jìn)?，F(xiàn)階段RU486己變成婦科腫瘤治療的常備藥品，還被用以避孕、引產(chǎn)手術(shù)及其子宮肌瘤、內(nèi)膜異位、婦科病變紅腫、腦膜瘤、膠質(zhì)瘤、前列腺腫瘤等疾病的治療。本文就分析RU486治療婦科癌癥方面的研究現(xiàn)狀作一具體分析。

1 RU486抗瘤治療機(jī)制分析

RU486主要功用是抗孕激素和糖皮質(zhì)激素治療，但在一定情況下，它也展示出孕酮樣效果及其抗雌激素的特點(diǎn)。RU486的抗孕效果通過與孕激素受體（progesterone receptor，PR）結(jié)合而充分發(fā)揮。

據(jù)Rolbin報導(dǎo)，人體PR結(jié)構(gòu)分子中有3個功能分區(qū)∶轉(zhuǎn)錄活性區(qū)，DNA結(jié)合區(qū)，激素結(jié)合區(qū)。當(dāng)孕激素（progesterne，P）進(jìn)到體細(xì)胞與PR結(jié)合后，R轉(zhuǎn)型發(fā)展，釋放出來熱休克蛋白，隨后產(chǎn)生二聚體，進(jìn)而與DNA上相對應(yīng)生長激素反應(yīng)因素（hormone responsive elemen，HRE）結(jié)合，運(yùn)行轉(zhuǎn)錄活化因子，進(jìn)而通過mRNA生成蛋白質(zhì)，產(chǎn)生激素效用。

當(dāng)RU486與PR結(jié)合時，可使蛋白激酶與P效用特性不同的構(gòu)形轉(zhuǎn)變，使產(chǎn)生變化后的蛋白激酶二聚體能與HRE結(jié)合，但卻不可以運(yùn)行轉(zhuǎn)錄活化因子，亦就無法生成蛋白。因?yàn)镽U486與PR的感染力遠(yuǎn)遠(yuǎn)地超過P，故對P起競爭性抑制的效果?？乖屑に卮嬖诓煌潭鹊奶瞧べ|(zhì)激素活性，這與PR和激素類藥物蛋白激酶（gluxocorticoileceptor，GR）在羧基端有50%以上的氨基酸成分一致的原因。

雖然RU486主要是孕激素抗劑，但在一定情況下，它也展示出孕酮樣效果?，F(xiàn)階段精準(zhǔn)的分子結(jié)構(gòu)原理還未明確，但可能和孕激素受體（hmanprogesteronereceptor，hPR）的種類相關(guān)，即hPR-A、hPR-B。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)RU486的效果取決于結(jié)合PR二聚體種類（同型A∶A、B∶B或異型A∶B）。RU486與同型二聚體A∶A結(jié)合時無轉(zhuǎn)錄活性，與B∶B結(jié)合時可激活轉(zhuǎn)錄過程，與異形二聚體A∶B結(jié)合時表現(xiàn)為轉(zhuǎn)錄激活抑止。即hPR-A不可以激活轉(zhuǎn)錄，但能抑制hPR-B轉(zhuǎn)錄激活作用。hPR-A受體RU486在PR（+）的體細(xì)胞中起拮抗作用。僅有在欠缺P的前提下，R486與PR-B同型二聚體結(jié)合時，才體現(xiàn)出孕酮值樣效果。與此同PR-A的抑制效果還可被催化腺苷酸（cAMP）反轉(zhuǎn)，這可能是RU486與PR-B同型二聚體結(jié)合后轉(zhuǎn)錄激活效果提高而致。在一定的條件中，RU486也有抗雌激素（estrogen，E）效果。RU486無法與雌激素受體（estrogenreceptor，ER）結(jié)合，但它具備經(jīng)hPR-A受體，非競爭性拮抗作用E的特點(diǎn)。人們雌激素受體（humanestrogenreceptorhER）能與hPR-A協(xié)同表達(dá)，進(jìn)而造成ER受體的基因轉(zhuǎn)錄抑制。

2 米非司酮在婦科癌癥方面的療效

2.1 子宮肌瘤

子宮肌瘤為孕產(chǎn)婦常見的惡性腫瘤，發(fā)病原因依然未知。有研究稱其生長為生長激素，E是刺激性子宮肌瘤產(chǎn)生與發(fā)育的首要因素。近些年發(fā)現(xiàn)P在子宮肌瘤的產(chǎn)生、發(fā)展趨勢中有關(guān)鍵效果。研究表明，子宮肌瘤中ER、PR成分比周邊肌層中高。國外報道發(fā)現(xiàn)，每日用RU486，50mg，持續(xù)3個月，可使子宮肌瘤變小50%，子宮肌瘤中的ER、PR水平降低，而肌層無明顯影響。子宮肌瘤變小很有可能與RU486阻滯孕激素刺激，子宮肌瘤組織中細(xì)胞生長因（EpidemmalGrowth Factor，EF）基因表達(dá)，使子宮肌瘤細(xì)胞生長受抑制相關(guān)∶也可能與RU486推動子宮肌瘤細(xì)胞的凋亡相關(guān)。國外學(xué)者M(jìn)urrhy還進(jìn)一步研究了用50mg、25mg、5mg三種劑量的RU486治療子宮肌瘤的量效關(guān)系，發(fā)現(xiàn)三種劑量的RU486治療后有停經(jīng)現(xiàn)象，而每日25mg與每日50mg效果同樣，都好于每日5mg的治療量。病人治療后病癥均消失、缺鐵性貧血得到改正，因而RU486很有可能是治療子宮肌瘤有前景的藥品之一。但因?yàn)橛盟幹委熥訉m肌瘤長期存在斷藥后反復(fù)的現(xiàn)象，故RU486的長久實(shí)際效果尚需進(jìn)一步觀察與研究。

2.2 乳腺癌

國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)RU486可以抑止PR（+）的乳癌細(xì)胞繁殖。在不同的臨床研究方式中，孕激素受體拮抗劑（RU486，ORG31710，orapistane）比三苯氧胺（tamoxifen，TMX）和大劑量孕激素具備更好的抗瘤活性。同時發(fā)現(xiàn)孕激素受體拮抗劑和ER抗劑（TMX，dmoloxifen，IG164384）或和芳香酶抑制劑（atemestane）協(xié)同運(yùn)用比各藥獨(dú)立運(yùn)用具備更強(qiáng)的抗瘤活性，即抑癌效果有聯(lián)合性。試驗(yàn)表明雌二醇（estradiol，E2）通過使乳癌抑癌基因Fb基因表達(dá)效果提高，進(jìn)而PRb失去活性。在乳癌T47D細(xì)胞系中RU486可以阻隔E2推動PRb基因表達(dá)的效果，進(jìn)而使乳癌腫瘤細(xì)胞的被抑制。RU486可將乳癌細(xì)胞周期阻礙在G0/GI期，推動乳癌細(xì)胞的分化，加快癌細(xì)胞的凋亡。RU486還能夠通過阻滯血管表皮生長因子（vascularendbtheliadgrowthfactor，VEGF）的形成，進(jìn)而抑止一些乳癌細(xì)胞分化和轉(zhuǎn)移。

2.3 宮頸癌

實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)和臨床醫(yī)學(xué)資料表明人乳頭瘤病毒（h-manpqpillomavirus，HPV）感染與宮頸癌息息相關(guān)。80%的宮頸癌中HPV基因與寄主基因結(jié)合，E2遺傳基因是產(chǎn)生結(jié)合的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，未產(chǎn)生結(jié)合的E2遺傳基因在正常的轉(zhuǎn)錄過程中起緩沖作用，基因結(jié)合后的E2基因轉(zhuǎn)錄調(diào)整作用被組織，使E6、E7癌性蛋白過多表達(dá)，進(jìn)而各自使抑癌基因P53、PRb失去活性，細(xì)胞無法控制產(chǎn)生病變。E6還能激活端粒酶，使細(xì)胞無法正常凋亡。P能推動HPV-16中E6、E7癌基因的轉(zhuǎn)錄，RU486可阻隔P對癌基因的作用。RU486能阻隔HPV基因的結(jié)合與轉(zhuǎn)錄，因而RU486在宮頸的治療中，特別是在阻隔HPV基因與寄生基因產(chǎn)生結(jié)合的早期宮頸癌變的診斷中，將起關(guān)鍵的效果[1]。

2.4 宮內(nèi)膜癌

P通常用于初期、末期、發(fā)作的子宮內(nèi)膜癌的治療，但抗孕激素藥劑對子宮內(nèi)膜腫瘤細(xì)胞的影響卻知之甚少。Ararep研究報導(dǎo)，RU486能高效抑止子宮內(nèi)膜癌Ishikawa細(xì)胞生長，且與P有協(xié)同作用。Schneider研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用RU486后在三種不同的子宮內(nèi)膜癌系（HEC-1A、RI95-2、KIE）中，均出現(xiàn)不同水平的細(xì)胞凋亡，凋亡遺傳基因Bax在KIE細(xì)胞系表達(dá)降低，而WAF-1在HEC-IA和RI95-2細(xì)胞系誘發(fā)表達(dá)，且bcl-2在RI95-2細(xì)胞系表達(dá)降低。

科學(xué)研究還發(fā)現(xiàn)，未治療的卵巢癌病人內(nèi)服大劑量RU486，100mg/d，共5d，第6d手術(shù)治療。結(jié)論發(fā)現(xiàn)RU486治療后子宮內(nèi)膜呈黃素化表現(xiàn)；株型上皮細(xì)胞由雙層變成單面。體細(xì)胞容積增大，胞漿嗜伊紅上色加重。胞核增大、變圓，染色質(zhì)松散，核仁發(fā)生。體細(xì)胞增長顯著降低，細(xì)胞凋亡抑制遺傳基因bl-2表達(dá)顯著降低，細(xì)胞凋亡誘發(fā)遺傳基因Bax表達(dá)顯著增加。提醒RU486可能有治療或預(yù)防卵巢癌的效果，通過抑止增長及推動細(xì)胞凋亡兩種機(jī)制造成效果。因而RU486在子宮內(nèi)膜癌治療中存在不確定性的價值。

2.5 卵巢癌

國內(nèi)學(xué)者分析RU486對子宮上皮細(xì)胞腫瘤的攻擊活性及對細(xì)胞的增殖和細(xì)胞周期分布的影響。選用MTT測量，觀察不同濃度值RU486（20、10、5、2.5μmol/ L）對HO-8910體細(xì)胞的攻擊活性∶通過ABC免疫組化染色及流式細(xì)胞分析，檢驗(yàn)服藥后HO-8910體細(xì)胞Ki-67抗原體表達(dá)、細(xì)胞周期遍布及細(xì)胞的增殖指數(shù)的轉(zhuǎn)變。結(jié)論發(fā)現(xiàn)，4個濃度值的RU486對HO-8910體細(xì)胞均有殺傷的效果，并呈現(xiàn)劑量依賴性，以20mol/L.濃度值殺傷力效果最顯著，殺傷力率達(dá)52.01%∶5μmd/LRU486可讓HO-8910體細(xì)胞Ki-67抗原體表達(dá)顯著降低，細(xì)胞的增殖受明顯抑制，使體細(xì)胞阻礙于C0/G1期，不能進(jìn)到S及G2/M期，細(xì)胞的增殖指數(shù)顯著降低。不難看出RU486對人體子宮上皮細(xì)胞腫瘤細(xì)胞具備殺傷活性，并對細(xì)胞的增殖及細(xì)胞周期有明顯抑制效果，主要通過抑止DNA合成，將體細(xì)胞阻礙于C0/G1期[2]。

Rocereto等還探討了RU486對不易治卵巢癌Ⅱ期的效果，發(fā)現(xiàn)對cisplatin和paclitaxel耐藥的子宮內(nèi)膜癌病人給予RU486治療，其中26.5%的病人對治療有反應(yīng)，而藥品較大的不良反應(yīng)是過敏。因而RU486對不易治的子宮內(nèi)膜癌病人有一定的療效。以上結(jié)論提醒RU486在卵巢癌的治療中會有明顯效果。

3病人服藥過程中的建議

婦科癌癥病人在服藥過程中也必須留意相對應(yīng)服藥建議。例如需加強(qiáng)相對應(yīng)自身護(hù)理觀念，依據(jù)醫(yī)護(hù)常識判斷本身臨床癥狀。最先，病人特別注意對陰道流血的觀察，分辨自身月經(jīng)情況，如經(jīng)期出血量，及月經(jīng)時長或白帶出血的情形等。次之，在分泌物護(hù)理治療中，需做好按時清理，若分泌物發(fā)生水樣、血團(tuán)或能嗅到明顯異味，需及早診斷。其次，在日常代謝后，病人需觸碰硬塊，依據(jù)硬塊大小做出分辨，觸碰時要排盡尿液，分辨下腹部狀況。最終，若自己難以忍受服藥期內(nèi)痛疼，需及早就診。

在飲食搭配護(hù)理中，婦產(chǎn)科病人需保證以下幾個方面：一、有效選擇飲食：改進(jìn)常規(guī)飲食狀況，降低辛辣食物等攝取，在服藥過程中選取適宜的蔬菜水果。但要注意不可將蔬菜水果做為主食，且綠色食材應(yīng)占有率總體餐量的75%以上，并依據(jù)醫(yī)囑服用高蛋白食物或綠色食物[3]。二、控制體重：婦科病人需依據(jù)自身的體重指數(shù)[BMI，BMI=病人重量（kg）/本人身高（m）2]狀況做出分析；若BMI指數(shù)在18～24中間，則為正常的，超出或不足狀況都需加強(qiáng)相對應(yīng)控制，確保治療期內(nèi)增重/減少在±5.5kg中間。避免酗酒：病人應(yīng)避免治療期內(nèi)喝酒，尤其是孕婦要進(jìn)行自動化控制。少鹽：病人應(yīng)做好清淡的飲食標(biāo)準(zhǔn)，攝取少許食用鹽，降低服用腌制食物。

總的來說，RU486作為一種抗孕激素中藥制劑，在控制生孕中的效果明顯，其在婦科癌癥治療方面的也漸漸被我們關(guān)注。但現(xiàn)階段此方面研究尚處在初步階段，伴隨著對RU486效果研究的逐步推進(jìn)，RU486在婦科癌癥方面的運(yùn)用終將展現(xiàn)出更廣的前景。

參考文獻(xiàn)

[1] 王丹青，徐克惠.米非司酮在婦科腫瘤治療中的應(yīng)用[J].瀘州醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2002，25（6）：546-548.

[2] 都成麗.米非司酮在婦科腫瘤治療中的應(yīng)用[J].家庭醫(yī)藥，2019（6）：222.

[3] 趙溫，于俊榮，王惠蘭，等.米非司酮對子宮肌瘤細(xì)胞凋亡及雌孕激素受體的影響[J].河北醫(yī)藥，2000（4）： 245-248.