周河燃 黃 挺

肺癌是目前世界上最常見的惡性腫瘤，其病死率高居我國惡性腫瘤首位。全球每年新發(fā)肺癌病例約180 萬，其中75%肺癌患者就診時(shí)已至中晚期，無手術(shù)根治指征，5 年生存率不足20%[1-2]。惡性胸腔積液（MPE）是晚期肺癌最危重的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響心、肺等臟器功能[3]，可致呼吸衰竭、循環(huán)衰竭，短時(shí)間危及生命，肺癌并發(fā)MPE 中位生存期約為3 個(gè)月[4]。西醫(yī)治療肺癌MPE 的方法主要為胸腔穿刺引流術(shù)、胸腔藥物灌注治療等，雖可相對(duì)緩解患者癥狀，但尚有毒副反應(yīng)大、耐受性差、復(fù)發(fā)率高等弊端。目前已有眾多研究表明，中醫(yī)藥治療該病具有增效減毒、延緩復(fù)發(fā)、改善預(yù)后等顯著優(yōu)勢(shì)，并可貫穿腫瘤綜合治療的各個(gè)階段，本文通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，對(duì)中藥復(fù)方治療肺癌MPE 的核心藥物及組方規(guī)律進(jìn)行分析，以期對(duì)臨床精準(zhǔn)化用藥提供有益思路。

1 資料與方法

1.1方藥來源 本研究以“中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫”“萬方數(shù)據(jù)庫”“維普數(shù)據(jù)庫”“中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫”為檢索數(shù)據(jù)庫，以“主題檢索”為檢索方式，檢索詞包括“胸腔積液”“胸水”“肺惡性腫瘤”“肺癌”與“中醫(yī)”“中醫(yī)藥”“中藥”等，以“1990 年1 月1 日至2020 年12 月31 日”為檢索時(shí)限進(jìn)行檢索。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)（1）中藥治療或中西醫(yī)治療肺癌MPE 療效顯著的臨床研究文獻(xiàn)；（2）處方為內(nèi)服方藥，方物組成、劑量加減明確；（3）有具體療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，主要標(biāo)準(zhǔn)為MPE 緩解率，次要標(biāo)準(zhǔn)為臨床證候改善率。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)（1）轉(zhuǎn)移性肺癌或其他惡性腫瘤合并MPE 的臨床研究文獻(xiàn)；（2）使用中藥注射劑或中藥外治法的臨床研究文獻(xiàn)；（3）處方中藥物為中成藥。

1.4數(shù)據(jù)處理 先將藥物的名稱、性味、歸經(jīng)以《中華人民共和國藥典》[5]《中藥學(xué)》[6]為標(biāo)準(zhǔn)行規(guī)范化處理，將同一藥物不同別稱及不同炮制方法皆統(tǒng)一為同一藥物。

1.5數(shù)據(jù)分析 使用Excel 軟件建立數(shù)據(jù)庫，對(duì)用藥頻次、藥物類別、四氣五味、歸經(jīng)等進(jìn)行描述性分析，通過Apriori 分析方法對(duì)常用藥物、核心藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)納入情況 檢索文獻(xiàn)共3150 篇，通過NoteExpress 軟件剔除重復(fù)文獻(xiàn)806 篇，閱讀標(biāo)題、摘要后剔除2120 篇，閱讀全文后剔除153 篇，最終納入71 篇文獻(xiàn)，涉及藥方71 首。

2.2藥物頻次統(tǒng)計(jì) 共涉及141 味中藥，總計(jì)用藥頻次774 次，應(yīng)用頻次最高的中藥為茯苓，共50 次，表1 為出現(xiàn)頻次前20 味中藥。

表1 治療肺癌惡性胸腔積液前20 味中藥使用統(tǒng)計(jì)表

2.3藥物類別統(tǒng)計(jì) 共涉及16 種功效類別，排名前三的藥物類別為補(bǔ)虛藥、清熱藥和化痰止咳平喘藥。見表2。

表2 藥物類別統(tǒng)計(jì)表

2.4藥物四氣五味、歸經(jīng)統(tǒng)計(jì) 對(duì)藥物分析發(fā)現(xiàn)，四氣以寒性為主，其次是溫性。五味以甘味為主，其次是苦味。藥物歸經(jīng)以肺經(jīng)為主，其次是脾經(jīng)、胃經(jīng)、腎經(jīng)。見表3-4。

表3 藥物四氣五味統(tǒng)計(jì)表

表4 藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

2.5常用藥物組合 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori 算法，當(dāng)支持度設(shè)定為30%，置信度為0.9 時(shí)可分析得出常用藥物組合共26 個(gè)，其中包含7 味中藥，即茯苓、葶藶子、白術(shù)、黃芪、大棗、甘草、桂枝。將支持度設(shè)置為50%時(shí)，可得出核心藥物即葶藶子、白術(shù)、茯苓。詳見表5 和圖1-2。

表5 支持度為30%時(shí)的高頻中藥組合

圖1 支持度為30%時(shí)組方規(guī)律分析網(wǎng)絡(luò)展示圖

圖2 支持度為50%時(shí)核心藥物組合網(wǎng)絡(luò)展示圖

2.6藥物組合關(guān)聯(lián)度分析 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori算法，分析得出2 味藥、3 味藥、4 味藥之間的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則，置信度越高表明藥物同時(shí)出現(xiàn)的概率越大。見表6。

表6 支持度為30%時(shí)的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

3 討論

3.1中藥性味、歸經(jīng)規(guī)律 傳統(tǒng)中醫(yī)典籍中雖無肺癌MPE 之病名，但根據(jù)患者癥狀、體征等可其歸于“懸飲”“痰飲”等范疇?！督饏T要略》首次提出懸飲之病名，并主張“病痰飲者，當(dāng)以溫藥和之”的核心治法[7]，即“溫陽以化飲，調(diào)氣以和之”之法。根據(jù)研究數(shù)據(jù)可知，治療肺癌MPE 的中藥四氣、五味以溫性藥、甘味藥、辛味藥為主。辛味能散，具有行氣散寒之效，甘味能補(bǔ)，具有和中補(bǔ)益之效，辛甘合化，則助陽以散寒，甘溫合用，則溫陽以益氣，正符合“溫陽以化飲，調(diào)氣以合之”的治法。與傳統(tǒng)懸飲病不同，肺癌MPE 具有生長迅速、遷延不愈等癌毒內(nèi)盛的特點(diǎn)，故治療上須因病制宜，常加用清熱解毒、抗癌散結(jié)之品，解毒抗癌以治其標(biāo)，此類藥物性味多為苦寒，故在統(tǒng)計(jì)中藥四氣五味時(shí)，寒性、苦味藥物出現(xiàn)頻次亦較高。

《素問·經(jīng)脈別論》曰：“飲入于胃游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱，水精四布，五經(jīng)并行?！闭撌隽巳梭w正常水液代謝主要依賴于肺、脾胃、腎三臟功能，若此三臟功能失調(diào)，則水液停聚而成飲，飲停于兩脅，咳喘引痛故發(fā)為懸飲。故治療藥物歸經(jīng)主要為肺經(jīng)、脾經(jīng)、胃經(jīng)和腎經(jīng)。

3.2中藥類別規(guī)律 該病核心病機(jī)以正氣虧虛、癌毒內(nèi)盛、痰飲內(nèi)停為主[8]，故治療肺癌MPE 的藥物類別主要以補(bǔ)虛藥、清熱解毒藥、化痰止咳平喘藥、利水滲濕藥為主。其中補(bǔ)虛藥以補(bǔ)氣藥為主，清熱藥中多為清熱解毒藥，補(bǔ)虛藥常與利水滲濕藥相須為用，因此治療肺癌MPE 應(yīng)以補(bǔ)虛扶正、益氣行水之法以治其本，佐以解毒抑癌，化痰散結(jié)之法以治其標(biāo)。

3.3核心藥物分析 出現(xiàn)頻次較多的藥物有“茯苓、葶藶子、白術(shù)、黃芪、大棗、甘草、桂枝”這7 味藥物。從中藥類別分類來看，茯苓屬于利水滲濕之藥，葶藶子屬于化痰止咳平喘之藥，白術(shù)、黃芪、大棗、甘草皆屬于甘溫補(bǔ)氣之藥，桂枝屬于辛溫解表散寒之品，表明治療肺癌MPE 的藥物功效以補(bǔ)氣扶正、利水滲濕、化痰散結(jié)等為主，其中最為關(guān)鍵的是溫補(bǔ)肺脾兩臟之氣。利用Apriori 分析算法，支持度設(shè)置為50%時(shí)，發(fā)現(xiàn)僅留存“茯苓、葶藶子、白術(shù)”這3 味中藥。依據(jù)上述結(jié)果，因此治療肺癌MPE 的核心藥物為茯苓、葶藶子和白術(shù)。

茯苓甘淡之品，入心、脾、腎三經(jīng)，具有淡滲利濕、健脾益氣之功效，茯苓甘而能補(bǔ)，健脾益腎，培土以制水，淡而能滲，亦善行有形之水，布無形之氣也?！秳e錄》就曾記載茯苓善治膈中痰水，亦能調(diào)藏氣，益氣力，保神守中?，F(xiàn)代研究證實(shí)，茯苓含有豐富的利尿、抗腫瘤等活性物質(zhì)，故為治療肺癌MPE 的核心藥物。

葶藶子苦寒辛味之品，入肺、膀胱兩經(jīng)，長于瀉肺平喘，利水消腫?！侗静萁?jīng)集注》曾記載其具有“主治癥瘕積聚……通利水道”之奇效?！侗静萁?jīng)百種錄》亦曰：“葶藶滑潤而香，專瀉肺氣，肺如水源，故能瀉肺即能瀉水?！爆F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實(shí)，葶藶子富含芐基芥子油等有效成分，不但能夠有效殺傷肺癌細(xì)胞，而且具有增強(qiáng)胸膜及肺的吸收功能，有助于MPE 的吸收[9]，故為治療肺癌MPE 的核心藥物。

《高注金匱要略》提到：“懸飲旁從脅絡(luò)，而下傳于脾，故皆能使水氣在脾也，脾土之陽衰而至水氣射之……”，主張懸飲的生成與遷延不愈皆與太陰脾土緊密相關(guān)。白術(shù)甘味辛溫之品，入脾、胃、腎經(jīng)，《本草通玄》曾載：“白術(shù)，補(bǔ)脾胃之藥，更無其出右者。土旺則能勝濕，故患痰飲者，腫滿者，濕痹者，皆賴之也[10]?！惫势溆壬蒲a(bǔ)太陰脾土之氣，補(bǔ)益中土以修其堤岸，培土制水以治其本，則水無泛濫之虞?，F(xiàn)代研究亦證實(shí)，白術(shù)中含有的白術(shù)多糖等物質(zhì)可以增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，抑制肺癌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)凋亡，可有效治療肺癌等惡性腫瘤[11]。白術(shù)長于補(bǔ)益脾土、培土修堤以治惡水，亦善扶助正氣以抑癌毒，抽薪止沸，標(biāo)本兼治，故為治療肺癌MPE 的核心藥物。

綜上所述，本研究對(duì)中藥復(fù)方治療肺癌MPE 用藥進(jìn)行深入探討，現(xiàn)歸納出以下用藥規(guī)律：治療肺癌MPE 的藥物以補(bǔ)氣藥、清熱解毒藥為主，其次是化痰止咳平喘藥、利水滲濕藥，其中補(bǔ)氣藥多與清熱解毒、利水滲濕藥相須為用，故補(bǔ)虛扶正、解毒抑癌、利水滲濕為該病核心治法，同時(shí)可結(jié)合患者臨床癥狀特點(diǎn)，佐以化痰散結(jié)、理氣健脾、活血化瘀等諸多治法。臨證治法眾多，但方藥難選，通過本研究可知治療肺癌MPE 基礎(chǔ)藥物為茯苓、葶藶子、白術(shù)。氣虛明顯者可選用黃芪、甘草、大棗、黨參等補(bǔ)益氣血之藥；胸水量大，水腫明顯者可選用澤瀉、豬苓、薏苡仁、車前子等利水滲濕之藥；癌毒內(nèi)盛，血性胸水，反復(fù)發(fā)作者可選用白花蛇舌草、半枝蓮、龍葵等解毒抗癌之藥；胸悶氣促、咳嗽咳痰者可選用桑白皮、半夏、瓜蔞、陳皮等化痰止咳平喘之藥。