劉信信 顧艷霞 蔡 璐 劉 強

心肌纖維化（myocardial fibrosis，MF）以心臟成纖維細胞增殖和分化、心肌細胞外基質（ECM）過度沉積后，導致間質膠原比例失調和排序紊亂，最終瘢痕形成為特點[1]。MF 是心室重構的重要環(huán)節(jié)，引起心臟結構和功能變化，是終末階段心力衰竭的病理關鍵。臨床常用的抗心衰藥物種類繁多，各類藥物在延緩和逆轉心室重構方面各有所長?；诖?，本文通過梳理MF 的可能發(fā)病機制，從抗MF 角度對各類抗心衰藥物進行綜述。

1 MF 的發(fā)病機制

MF 的發(fā)病機制尚不完全明確，而現有的研究表明，其與神經內分泌系統(tǒng)、多種細胞因子、血管內皮活性物質等多種因素不同程度的調節(jié)和控制有關。

1.1腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）RAAS的過度激活在促炎和促纖維化過程中起著核心作用，是心臟重塑的關鍵生理病理特征之一，其中血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）和醛固酮是發(fā)揮作用的兩個效應因子。研究表明，AngⅡ可促進心臟成纖維細胞或直接作用于心肌細胞產生白細胞介素（IL）-6，IL-6 可誘導轉化生長因子β（TGF-β）及Smad3 磷酸化，促進成纖維細胞向肌成纖維細胞分化，從而加快MF的進程[2]。作為促纖維化因子之一，AngⅡ的作用機制一方面是通過與Ⅰ型G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）結合后，激活包括絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族在內的各種蛋白激酶、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶的亞基、生長因子受體等來調控細胞內各種信號傳導途徑，促進活性氧（ROS）的產生和蛋白質的合成，增強Ⅰ型、Ⅲ型膠原蛋白基因的表達[3]。另一方面AngⅡ可作用于細胞膜上的鈣離子通道，使細胞內的鈣離子增加，促進成纖維細胞的分化。體外研究顯示，外源性醛固酮可能通過誘導磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、核因子-κB（NF-κB）及TGFβ/Smads 等信號通路促進大鼠心肌成纖維細胞分化為肌成纖維細胞，并促進Ⅰ型、Ⅲ型膠原纖維分泌[4]。臨床研究發(fā)現，原發(fā)性醛固酮增多患者相較于相同血壓水平的原發(fā)性高血壓患者，左心室肥厚及纖維化更明顯，心血管疾病發(fā)生概率更高[5]。這是因為醛固酮通過促進腎小管重吸收，使水鈉潴留致血壓升高，且增強血管對兒茶酚胺的敏感性。

1.2細胞因子 心肌纖維化與TGF-β、AngⅡ、結締組織生長因子（CTGF）、兒茶酚胺、內皮素1（ET-1）、血小板衍生生長因子（PDGF）等多種細胞因子有關，其中又以TGF-β 的信號級聯(lián)反應與之關系最為密切。TGF-β 有多個亞型，但TGF-β1 最為重要，能刺激下游的信號分子Smads 蛋白磷酸化，進而導致MF，磷酸化的信號分子能增強成纖維細胞的活力，促進膠原蛋白的合成和沉積，從而引起心臟組織重塑的發(fā)生[6]。此外，TGF-β1 尚可通過調節(jié)瞬時電位（TRP）通道的通透性，導致鈣離子內流增加，啟動內源性細胞介導途徑，促進成纖維細胞分化為肌成纖維細胞，并分泌基質蛋白。而CTGF 可通過增強TGF-β 的活性誘導MF 的發(fā)生[7]。兒茶酚胺水平的升高可直接作用心肌細胞引起心肌肥大、局部缺血和氧化應激的發(fā)生，引起心肌細胞的壞死和凋亡。ET-1和PDGF 在心肌受損后引起炎癥細胞和平滑肌細胞的增殖和遷移，參與心臟重構和修復過程。

1.3血管內皮功能障礙和心血管活性物質 血管內皮細胞可表達出對不同組織具有特異性的細胞表面蛋白，內皮功能的異常及其分泌的緩激肽、ET-1、一氧化氮（NO）、前列環(huán)素I2（PGI2）、CTGF 等，影響MF進程。緩激肽具有較強的舒張血管和抑制心肌細胞、血管平滑肌細胞及成纖維細胞增殖的作用，而AngⅡ本身是一種激肽酶，能夠降解緩激肽。NO 則是通過抑制成纖維細胞增殖、降低纖維連接蛋白、抑制Ⅰ型和Ⅲ型膠原表達和促進間質膠原降解，發(fā)揮拮抗AngⅡ的作用。ET-1 由內皮細胞分泌，內皮細胞功能障礙會導致血管收縮、纖維化和炎癥的發(fā)生[8]。臨床研究證實，ET-1 通過誘導纖維化促進心房重構，在房顫患者血漿ET-1 水平明顯升高[9]。前列環(huán)素類似物能抑制成纖維細胞增殖和Ⅰ型膠原表達，其作用機制是通過抑制TGF-β/Smad 信號通路和激活前列環(huán)素受體發(fā)揮抗MF 作用[10]。

1.4基質金屬蛋白酶/基質金屬蛋白酶組織抑制因子（MMPs/TIMPs）MMPs 有多種類型，其中MMP-1、-8、-13 主要降解Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白[11]。而TIMPs是MMPs 的內源性抑制劑，通過與MMPs 活性位點結合來抑制MMPs 活性，減少MMPs 降解產物堆積。此外，TIMPs 尚具有調節(jié)細胞凋亡、增殖、遷移、分化、血管生成和炎性反應的功能[11]。急性心肌損傷后，各種炎癥細胞因子和促纖維化因子增加，促進成纖維細胞增殖，同時產生MMPs 和TIMPs，二者協(xié)同控制損傷部位及其周圍組織的ECM 重塑和降解[12]。有研究認為，MF 的發(fā)生發(fā)展與MMPs 上調和TIMPs 下調有關，通過上調TIMP-1 的表達可改善異丙腎上腺素誘導的MF[13]。

1.5microRNAs microRNAs 種類繁多，作用機制復雜，可能是通過對成纖維細胞增殖分化、膠原沉積和炎性因子分泌等過程的調節(jié)，參與MF 的發(fā)生發(fā)展。其中miR-21、miR-34a、miR-208a、miR-433 和miR-503 等具有促進MF 作用，而抑制MF 的microRNAs主要有miR-1、miR-24、miR-29、miR-30、miR-133a和miR-590 等[14]。各種microRNAs 在MF 過程中作用不同，其作用機制有待進一步研究。

1.6免疫炎癥反應和氧化應激 越來越多證據顯示，免疫炎癥反應在MF 的過程中發(fā)揮重要作用。由固有免疫系統(tǒng)和獲得性免疫系統(tǒng)介導的炎癥級聯(lián)反應是MF 常見的機制之一，大量炎性細胞和免疫細胞聚集到損傷部位，產生和分泌的干擾素-γ（IFNγ）、IL-6 和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等多種炎癥因子和趨化因子通過激活心肌成纖維細胞，致膠原代謝異常，心肌細胞變性、壞死[15]。研究表明，ROS 可以通過激活NF-κB 信號通路，使下游IFN-γ、IL-6 等炎性因子表達增加，造成組織損傷[16]。此外，ROS 可直接作用于心肌成纖維細胞，誘導其分化和增殖，或間接參與細胞因子、生長因子和AngⅡ等對心肌成纖維細胞功能和ECM 代謝的影響過程。

1.7其他 有文獻報道，內臟脂肪組織通過分泌脂肪細胞因子參與MF 的發(fā)生發(fā)展，其作用機制可能是通過激活一定的信號通路、改變動作電位形態(tài)及離子的分布或是通過炎癥反應，參與促纖維化和抑纖維化的復雜調節(jié)網絡[17]。有研究表明，甲狀腺激素（TH）可能通過激活TH 受體促進MF 的發(fā)生發(fā)展，也可以通過激活MMP-1 的活性來加速Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白的降解[18]。也有研究表明，TH 通過直接或間接激活RAS 系統(tǒng)，促進MF 的發(fā)生發(fā)展[19]。

2 心衰的防治

心排血量減少及神經內分泌系統(tǒng)過度激活致水鈉潴留，是心衰發(fā)生發(fā)展的重要病理生理基礎，可導致心臟功能和心臟重構進一步惡化，引起腎臟及其他器官的損傷?？剐乃ニ幬锿ㄟ^糾正神經體液機制的異常激活，調節(jié)細胞因子、血管內皮活性物質，抑制炎癥反應等，來延緩和逆轉心臟重構，達到不僅從血液動力學改善癥狀的效果，同時改善生物學預后的目的。

2.1原抗心衰藥物 既往臨床用藥提出，血管緊張素Ⅰ轉化酶抑制藥（ACEΙ）/Ang Ⅱ受體拮抗藥（ARB）、醛固酮受體拮抗藥及β 腎上腺素受體阻滯劑（βB）為治療心衰的“金三角”藥物。ACEΙ 發(fā)揮血流動力學效應的基礎與拮抗AngⅡ的生成有關。此外，ACEΙ 治療心衰的作用機制還有降低交感神經活性、降低外周血管阻力從而減輕心臟后負荷等。ARB 可以直接阻斷AngⅡ與受體結合，阻礙各種信號通路激活，抑制膠原合成，還可通過調控多種細胞因子、平衡MMPs 和TIMPs 比例、干預血管內皮活性物質等多個環(huán)節(jié)延緩和逆轉心臟重構。醛固酮藥可以有效抑制水鈉潴留引起的血壓升高，減輕心臟負荷，防止成纖維細胞增殖及膠原蛋白合成，從而緩解心衰癥狀。βB 則是通過抑制交感神經興奮性，降低周圍血管循環(huán)阻力，減輕心臟負荷，同時可抑制去甲狀腺素作用，減輕心肌過度氧化程度，降低細胞增生與肥厚發(fā)生率，保護心肌細胞，減少其凋亡。聯(lián)用金三角藥物治療慢性心衰明顯改善心臟功能，減少心衰所致的炎癥反應，心臟重構得以改善。2019 年中國心衰指南指出，根據病情應盡早、小劑量、逐漸目標劑量或最大耐受劑量地使用ACEⅠ/AngⅡ、βB[20]。

其他的抗心衰藥物有洋地黃類、伊伐布雷定等。洋地黃類藥物是Na+/K+-ATP 酶抑制劑，目前認為其治療心衰的作用機制可能與抑制神經內分泌系統(tǒng)過度激活有關。伊伐布雷定能特異性地降低竇房結沖動發(fā)放頻率，通過降低心率使心肌氧耗下降，又能改善冠脈灌注，但對于其改善心室重構的作用機制，還有待進一步臨床研究。

2.2新型抗心衰藥物

2.2.1血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI）ARNI 是血管緊張素受體-腦啡肽酶的雙重抑制機制，沙庫巴曲纈沙坦是目前已經應用于臨床的唯一一種ARNI。腦啡肽酶是一種金屬內肽酶，它能降解多種不同底物如鈉尿肽、內皮素、P 物質、緩激肽等，從而降低其血清水平。而沙庫巴曲的活性代謝產物能夠抑制腦啡肽酶活性，減少鈉尿肽等物質分解，同時纈沙坦阻斷AngⅡ與受體結合，抑制RASS 活性[21]?？梢娚硯彀颓i沙坦通過雙重機制抑制膠原蛋白產生、心臟成纖維細胞形成和轉化，有效改善心功能。比較依那普利與沙庫巴曲纈沙坦對NYHA 心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級且射血分數（LVEF）≤35%的心衰患者的療效，隨訪27 個月的PARADIGM-HF 試驗結果證實，沙庫巴曲纈沙坦組主要和次要終點風險均顯著降低[22]。2019 年歐洲心衰專家共識提出，對于因新發(fā)心衰住院或失代償性慢性心衰住院的患者，可以起始使用沙庫巴曲纈沙坦，無須經ACEI 再轉換成沙庫巴曲纈沙坦[23]。

2.2.2鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑SGLT-2 抑制劑是一種獨立于胰島素作用機制外的新型口服降糖藥物，作用于近曲小管，減少原尿中葡萄糖的重吸收，包括達格列凈、恩格列凈等。除具備調節(jié)血糖的作用外，SGLT-2 抑制劑可減輕酮癥，并有抗細胞肥大、抗細胞纖維化、抑制炎癥反應和抗雌激素的特性[24]。有關心肌梗死后大鼠模型的實驗數據表明，達格列凈通過增加M2 巨噬細胞活化，抑制心肌成纖維細胞向肌成纖維細胞轉化和抑制膠原蛋白生成[25]。而另一項研究顯示，恩格列凈可顯著降低TGF-β1 誘導的心肌成纖維細胞激活，并減輕細胞介導的ECM重塑[26]。EMPEROR-Reduced 研究恩格列凈在NYHA心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級、LVEF≤40%的心衰患者中的抗心衰作用，隨訪16 個月的結果顯示，恩格列凈使主要終點心血管死亡或心衰惡化降低25%，心衰住院降低30%，無論是否合并糖尿病的心衰患者均受益[27]。可見SGLT-2 抑制劑在心衰患者中可以取得良好的療效，增加了后續(xù)心衰指南標準治療的用藥范圍。

2.2.3可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）激活劑 sGC 是一種信號轉導酶，與內源性一氧化氮（NO）結合后，可將三磷酸鳥苷轉化為第二信使環(huán)磷酸鳥苷（cGMP），調節(jié)平滑肌收縮和舒張，其代表藥物為利奧西呱和維利西呱。sGC 激活劑通過直接激動sGC和提高心肌細胞對NO 敏感性的雙重作用機制，增強NO-sGC-cGMP 通路，從而延緩心臟重構、改善血管功能。通過利奧西呱刺激主動脈縮窄引起的心衰模型，結果證實利奧西呱可以改善心衰和逆轉病理性心臟重塑，其作用機制可能與改變心肌基因表達并減輕MF 有關[28]。VICTORIA 試驗評估維利西呱治療LVEF＜45%的心衰患者的有效性和安全性，平均試驗周期10.8 個月，結果顯示維利西呱組患者全因死亡或因心力衰竭住院的復合終點事件發(fā)生率低于安慰劑組[29]。

2.3中藥 枸杞多糖具有清除自由基、增加氧化酶活性、減少氧化應激反應等功能，有研究表明枸杞多糖可改善慢性心衰大鼠的心功能，抑制心肌細胞損傷，其作用機制可能與下調TGF-β1/Smads 通路活性進而減少心肌組織纖維蛋白沉積有關[30]。有研究探討丹參酮ⅡA 改善心衰大鼠MF 的機制，結果發(fā)現注射丹參酮ⅡA 可抑制心衰大鼠心肌NADPH 氧化酶活性，增強心肌超氧化物歧化酶活力，迅速清除氧自由基，并抑制脂質過氧化反應[31]。

3 討論

MF 與心衰有著密切關系，是心衰發(fā)生發(fā)展的病理關鍵。目前有關MF 的基礎和臨床研究已取得較多的成果，但MF 的病理類型、發(fā)病機制與心衰的發(fā)展過程及預后之間的關系仍需進一步明確。心衰的治療強調個體化策略，應當從保護心肌和逆轉心室重構雙重角度出發(fā)，往往多藥聯(lián)用?？剐乃ニ幬锿ㄟ^抑制神經內分泌系統(tǒng)的過度激活等途徑，直接或間接抑制MF 進展，從而延緩和逆轉心室重構，使心衰患者的癥狀和預后得以改善。新型抗心衰藥物的問世，更是為心衰的治療提供了新的選擇。但新時代環(huán)境下抗心衰藥物的用藥選擇，如何發(fā)揮治療的最優(yōu)化，仍需進一步研究。