伍召賢 毛 威 徐慧敏 蔡宏文

華法林與某些中藥的聯(lián)用，會帶來國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）波動和出血等不良反應(yīng)[1]。對于使用華法林的患者，當(dāng)處方中有潛在相互作用的藥品時(shí)，臨床醫(yī)生會加強(qiáng)監(jiān)測，但門診患者，考慮到就醫(yī)便利性，常在用藥3d 后監(jiān)測。而華法林與部分中藥聯(lián)用可在短期內(nèi)造成嚴(yán)重的不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道1 例脈絡(luò)舒通丸與華法林聯(lián)用1d 后即發(fā)生出血和嚴(yán)重凝血功能異常的案例，希望引起臨床重視，避免兩者聯(lián)用。

1 病歷資料

患者，男，74 歲，因“反復(fù)心悸10 余年，右下肢瘀斑1d”于2021 年8 月2 日浙江省中醫(yī)院心內(nèi)科治療。患者10 余年前因心房顫動長期服用華法林片（齊魯制藥）4.375mg 1 次/d，INR 穩(wěn)定在1.8～3.0。1d前患者因下肢肌肉酸痛到外科門診就診，查超聲示“右側(cè)下肢內(nèi)側(cè)肌肉組織內(nèi)靜脈曲張伴血栓形成考慮”，予脈絡(luò)舒通丸（魯南厚普制藥）12g 3 次/d，地奧司明片（天津施維雅制藥）50mg 2 次/d 治療?；颊呓袢瞻l(fā)現(xiàn)右下肢片狀瘀斑，遂就診?；颊邿o慢性肝病史，無長期飲酒史；近期無其他用藥更改，無飲食結(jié)構(gòu)的顯著改變；無尿黃、厭食、納差；無黑便、血便、嘔血、血尿、頭痛等表現(xiàn)。

查體：體溫36.4℃，脈搏66 次/分，呼吸19 次/分，血壓135/78mmHg（1mmHg=0.133kPa），神志清，精神可，頸靜脈無充盈，雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕啰音，心界不大，心率100 次/分，心律絕對不齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及明顯異常病理性雜音，腹軟，無壓痛反跳痛，肝脾肋下未觸及，雙腎區(qū)無叩擊痛，移動性濁音陰性。右下肢可見7cm×13cm、4cm×7cm 大小瘀斑，無壓痛，壓之不褪色，伴右下肢水腫，神經(jīng)系統(tǒng)檢查陰性。

診療經(jīng)過：收治患者入急診觀察室，臥床制動，監(jiān)測生命體征，急診查凝血譜：凝血酶原時(shí)間91.8s（參考值12～14s），INR 11.52（參考值0.9～1.1），活化部分凝血活酶時(shí)間166.7s（參考值30～45s），血漿纖維蛋白原4.17g/L（參考值2～4g/L），D-二聚體220μg/L（參考值＜500μg/L）；血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)6.7×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.98×1012/L，血紅蛋白121g/L，血小板計(jì)數(shù)137×109/L。立即肌注維生素K1 10mg，輸注新鮮冰凍血漿200mL，同時(shí)停用華法林片、脈絡(luò)舒通丸和地奧司明片，收入心內(nèi)科病房進(jìn)一步治療?；颊哂蚁轮霭呶蠢^續(xù)擴(kuò)大，次日復(fù)查，肝功能：總膽紅素31.6μmol/L（參考值3.4～20.5μmol/L），直接膽紅素9.8μmol/L（參考值＜6.8μmol/L），間接膽紅素21.8μmol/L（參考值5.0～20.0μmol/L），丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶13U/L（參考值＜45U/L），堿性磷酸酶39U/L（參考值30～120U/L）；INR 2.64；第3 天INR 1.83，囑華法林3.5mg 1 次/d；第4 天INR 1.92，根據(jù)血管外科會診意見，考慮“肌間血腫”，再次停用華法林，囑皮下注射依諾肝素注射液40mg 1 次/d 抗凝；第10 天出院時(shí)予達(dá)比加群110mg 2 次/d 抗凝治療。

2 討論

患者既往規(guī)律服用華法林，INR 值穩(wěn)定。門診醫(yī)師考慮到患者INR 已在治療目標(biāo)范圍內(nèi)，卻仍發(fā)生下肢靜脈血栓，因此予中藥脈絡(luò)舒通丸加強(qiáng)抗凝、地奧司明片增強(qiáng)血管張力?；颊叻妹}絡(luò)舒通丸和地奧司明片1d 后，出現(xiàn)右下肢大片瘀斑和嚴(yán)重凝血功能障礙。脈絡(luò)舒通丸的成分為黃芪、金銀花、黃柏、蒼術(shù)、薏苡仁、玄參、當(dāng)歸、白芍、甘草、水蛭、蜈蚣和全蝎，其中水蛭、黃柏、當(dāng)歸、全蝎等中藥有抗凝作用，或可增強(qiáng)華法林的抗凝活性。而地奧司明對華法林抗凝活性無明顯影響，雖然有1 例地奧司明與華法林合用后發(fā)生自發(fā)性腦室內(nèi)出血（INR 1.8）的報(bào)道，但文章認(rèn)為可能與長期使用地奧司明引起微循環(huán)壓力增高和抑制血小板聚集有關(guān)[2]。本例患者在用藥后1d 即出現(xiàn)INR 顯著延長和出血，考慮主要是由于脈絡(luò)舒通丸增強(qiáng)了華法林的抗凝活性所致。雖然，醫(yī)師考慮到脈絡(luò)舒通丸可增加華法林的抗凝作用，已建議患者加強(qiáng)凝血功能監(jiān)測，但未預(yù)料到1d 后即出現(xiàn)不良反應(yīng)。鑒于我國臨床診療中，聯(lián)用華法林和活血化瘀類藥物治療栓塞性疾病并不罕見[3]，因此，建議臨床醫(yī)師在為使用華法林的患者開具活血化瘀類等具有潛在相互作用的中藥前，應(yīng)了解有無兩者聯(lián)用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，確定藥品聯(lián)用時(shí)中藥或華法林的劑量增減情況、華法林監(jiān)測頻率等。而對于本案例中的脈絡(luò)舒通丸，建議在說明書中增加警示標(biāo)識，與華法林合用時(shí)應(yīng)當(dāng)標(biāo)注加強(qiáng)監(jiān)測，有增加出血風(fēng)險(xiǎn)可能。