王 焱 謝作鋼

勃起功能障礙（erection dysfunction，ED）是男性性功能障礙中發(fā)病率較高的疾病，而基于血管內(nèi)皮損傷導(dǎo)致的ED 則是近年來研究的熱點。目前在B超下測量經(jīng)肱動脈血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張（flowmediated dilation，F(xiàn)MD）是評估血管內(nèi)皮損傷的主要方法，而改善并規(guī)范化FMD 測量方法將會對ED 診療提供有力的幫助。

1 FMD 的提出

1992 年，Celermaje 等[1]發(fā)明了一種非侵入性檢測方法來測試患有內(nèi)皮功能障礙的成人和兒童，評估其患有動脈粥樣硬化風(fēng)險。在靜息狀態(tài)下，應(yīng)用高分辨力超聲測量患者反應(yīng)性充血期間（充氣袖帶釋放后血流量增加引起內(nèi)皮依賴性擴(kuò)張）和舌下含服硝酸甘油（硝酸甘油引起內(nèi)皮非依賴性擴(kuò)張）后的肱動脈直徑。在該測試中，將血壓袖帶維持在收縮壓之上充氣5min 會阻礙超聲測量附近的上臂動脈。袖帶放氣后，剪切應(yīng)力的增加，導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性一氧化氮（NO）釋放，肱動脈直徑在血流介導(dǎo)下隨之?dāng)U張?；蛲ㄟ^舌下含服硝酸甘油，增加血管中NO，從而引起肱動脈直徑變化。評估加壓前后血管直徑和血流速度，按（反應(yīng)性充血后肱動脈內(nèi)徑-反應(yīng)性充血前肱動脈內(nèi)徑）/反應(yīng)性充血前肱動脈內(nèi)徑的百分比變化作為結(jié)果評價血管內(nèi)皮功能。

雖然FMD 技術(shù)與其他測定內(nèi)皮功能的技術(shù)相比，具有高效、方便、無創(chuàng)、安全的特點，但與所有血管反應(yīng)性測試一樣，攝入食物的數(shù)量、種類和時間等條件可能會干擾肱動脈超聲測量，服用藥物、運動、環(huán)境溫度、月經(jīng)周期、機(jī)械設(shè)備的類型等也會造成測量的不準(zhǔn)確。因此，如何更加準(zhǔn)確且方便地測量血管內(nèi)皮功能，成為學(xué)者關(guān)注的焦點。

2 FMD 檢測方法的改進(jìn)

2.1患者配合 研究顯示，患者的情緒會對肱動脈FMD 的測量造成影響。Jeong 等[2]通過觀察32 例慢性腎病綜合征患者的夜間肌肉交感神經(jīng)活動（muscle sympathetic nerve activity，MSNA）發(fā)現(xiàn)，隨著MSNA發(fā)生的頻率升高，F(xiàn)MD 數(shù)值下降、夜間血壓升高，而交感神經(jīng)已被證明可以調(diào)節(jié)晝夜血流動力學(xué)變化，因此在交感神經(jīng)興奮的狀態(tài)下，肱動脈FDM 反應(yīng)明顯減弱。Jurko 等[3]將患有白大衣高血壓與原發(fā)性高血壓的兒童進(jìn)行FMD 測試后比較發(fā)現(xiàn)，相對于健康對照組，原發(fā)高血壓和白大衣高血壓組患者的FMD數(shù)據(jù)均有下降。雖然目前白大衣高血壓的機(jī)制并未明確，但研究認(rèn)為情緒緊張和遺傳性應(yīng)激-壓力反應(yīng)是造成這類現(xiàn)象的原因[4]?？梢?，保持患者情緒穩(wěn)定的狀況下進(jìn)行FMD 檢測很重要，患者在緊張狀態(tài)下會引起應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮，從而影響檢測的準(zhǔn)確性。因此，在測量FMD 前應(yīng)與患者充分溝通，消除患者的緊張情緒。另外，有國外薈萃分析在研究運動對肱動脈血管FMD 影響后得出，無論運動訓(xùn)練的時間、強(qiáng)度、方式具有何種差異，最后的結(jié)局顯示均能改善血管內(nèi)皮功能，提升FMD 數(shù)值[5]。因此國外指南[6]指出，受試者在測試FMD 前，應(yīng)避免鍛煉（＞24h），禁食（＞6h），并避免食用含有咖啡因、維生素C、多酚、酒精等食物。

2.2測試方法改進(jìn) 最近研究顯示，放松袖帶后FMD 到達(dá)峰值的時間可能并不是傳統(tǒng)測量方法中的60s。一項日本多中心研究在對7277 例受試者測量后發(fā)現(xiàn)，肱動脈充血后到達(dá)FMD 峰值的典型時間窗是40～60s，與之前研究60s 時測量的數(shù)據(jù)相比，具有更高的重復(fù)性與一致性[7]。Evanoff 等[8]發(fā)現(xiàn)，兒童達(dá)到FMD 峰值的時間明顯長于成年人。另一項研究也表明，F(xiàn)MD 可能會受到年齡的影響，Aizawa 等[9]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MD 數(shù)值在兒童和成年人中具有差異性，而在老年人當(dāng)中卻無明顯的差異性，這可能與阻塞肱動脈時造成的低血流量狀態(tài)有關(guān)，這種對低流量的相異反應(yīng)已被證明會影響隨后的肱動脈FMD 反應(yīng)，成為影響FMD 數(shù)值的獨立因素。但是，Irace 等[10]指出類似的肱動脈低流量狀態(tài)對不同人肱動脈會造成不同的影響，他們觀察到有些老年人肱動脈反而成擴(kuò)張狀態(tài)。因此，有研究建議采用真實的峰值動脈直徑（而不是固定的時間點）、連續(xù)的直徑測量和自動邊緣檢測有助于最小化測量誤差[11]。

FMD 數(shù)值與StO2再灌注斜率有明顯的相關(guān)性，因此通過近紅外光譜法（NIRS）測得的StO2與FMD聯(lián)合可以更準(zhǔn)確測試患者血管內(nèi)皮功能。也有研究人員根據(jù)在FMD 測量中血管直徑的減少導(dǎo)致血管壁剪切應(yīng)力的增加，應(yīng)用高分辨率的線陣緩能器和計算機(jī)輔助軟件，將帶有探頭的袖帶放置在每個受試者的上臂周圍，在獲取血管管腔和血管壁前、后內(nèi)膜面最清晰的B 超圖像后，將自動跟蹤血管直徑。B超圖像隨著心動周期血管直徑的變化而變化。確定基線直徑后，將血壓袖帶充氣至收縮壓50mmHg（1mmHg=0.133kPa）以上。充氣50s 后，袖帶放氣，并追蹤動脈的橫截面圖像，連續(xù)計算血管直徑2min 自動獲得stFMD 數(shù)值[12-13]。這項技術(shù)或可以應(yīng)用在測試大規(guī)模人群內(nèi)皮功能。

針對測量時袖帶綁縛的位置及手臂擺放體位，有研究顯示充氣袖帶過高的壓迫肱動脈近心端，肢體高于或低于心臟平面都會改變前臂灌注壓，進(jìn)而影響FMD 測量[14-15]。

此外，有學(xué)者也將其他淺表動脈納入FMD 測量當(dāng)中來提升精確度。Ratcliffe 等[16]將15 名男性和15名女性納入觀察研究，所有受試者年齡在15～30 歲之間，在剔除各種影響FMD 數(shù)值的因素后，由2 位獨立的測試人員測試肱動脈和股動脈FMD 數(shù)值，發(fā)現(xiàn)FMD 試驗是可靠且可以重復(fù)的，并且肱動脈和股動脈的FMD 數(shù)值在預(yù)測血管內(nèi)皮損傷時無明顯差異性。除此之外，也有學(xué)者對測量其他動脈FMD 的可行性進(jìn)行了相關(guān)研究，例如頸動脈[17]、脛后動脈、股淺動脈[18]、股深動脈和腘動脈[19]。

2.3數(shù)據(jù)處理創(chuàng)新 傳統(tǒng)FMD 技術(shù)的測量是依靠手動評估單幀圖像的血管直徑和用B 超測量圖像內(nèi)血管直徑，這種手動評估方法的精確度很大程度上取決于操作員的經(jīng)驗和熟練程度，并且操作員的失誤極有可能造成FMD 測量的明顯錯誤。而電腦輔助檢測則利用邊緣檢測和管壁追蹤技術(shù)可實現(xiàn)沿血管壁進(jìn)行多次測量，大大提高檢測數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，降低因個體操作者差異所出現(xiàn)的錯誤。

盡管FMD 具有很高的潛力，但其可重復(fù)性較差，在一定程度上受到了限制。剪切速率-直徑反映曲線可以提供一種新穎且更準(zhǔn)確的方式來評估內(nèi)皮功能。這曲線類似于劑量-反應(yīng)曲線，通過定義四個參數(shù)[基線反應(yīng)（底部）、最大反應(yīng)（頂部）、斜率和產(chǎn)生一個位于基線和最大值中間的反應(yīng)值]來進(jìn)行FMD測量。研究發(fā)現(xiàn)，斜率可以代表每單位剪切速率變化的直徑變化，并且斜率很可能是最準(zhǔn)確反映內(nèi)皮細(xì)胞功能變化的參數(shù)功能[20]。

Chen 等[21]發(fā)現(xiàn)，采用血管橫截面積來測量血管擴(kuò)張程度與單純測量動脈直徑相比較，前者的FMD數(shù)值為33%，而后者僅能達(dá)到22.5%。認(rèn)為測量橫截面積能帶來更精確的測量及更好的重復(fù)率。

3 FMD 在ED 診療中的應(yīng)用

3.1ED 病因診斷 ED 患者的起因至今尚未完全明確，但多數(shù)ED 患者都伴有血管內(nèi)皮功能障礙。Iacona 等[22]在對802 名無外周或冠狀動脈疾病史的受試者進(jìn)行5 年隨訪觀察后發(fā)現(xiàn)，低FMD 數(shù)值及ED的受試者在5 年后患有心血管疾病的風(fēng)險更高。這表明無其他危險因素的ED 患者，其內(nèi)皮功能就已經(jīng)損傷。但也有研究指出，ED 患者的FMD 數(shù)值可能并不會及時反應(yīng)血管內(nèi)皮損害。在Feldman 等[23]開展的多中心研究中發(fā)現(xiàn)，隨著亞臨床動脈粥樣硬化和FMD 數(shù)值的降低，ED 患病率上升，然而調(diào)整后的模型卻顯示FMD 和ED 的繼發(fā)并沒有統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性，這可能是ED 患者的微血管損害比大血管內(nèi)皮損害提前發(fā)生所造成的。

3.2ED 療效評估 目前，國內(nèi)外對磷酸二酯酶5（PED-5）抑制劑是否可以改善內(nèi)皮功能仍有爭議。Santi 等[24]發(fā)現(xiàn)，在對54 例有2 型糖尿?。ú〕蹋?年）的患者隨機(jī)分組后分別進(jìn)行24 周的他達(dá)拉非和安慰劑治療，結(jié)果顯示在治療結(jié)束后，他達(dá)拉非顯著改善治療組患者FMD（P=0.040）和白介素-6 水平（P＜0.001），這表明他達(dá)拉非可以改善內(nèi)皮功能。然而Pattanaik 等[25]在開展他達(dá)拉非及安慰劑隨機(jī)臨床對照試驗后發(fā)現(xiàn)，雖然與安慰劑組相比，經(jīng)治療后他達(dá)拉非組的勃起功能國際問卷（IIEF-5）評分及FMD數(shù)值均有改善，但經(jīng)過統(tǒng)計學(xué)處理后發(fā)現(xiàn)他達(dá)拉非組和安慰劑組在IIEF-5 評分和FMD 數(shù)值上并無顯著差異性。因此，需要更多高水平的臨床試驗來驗證PDE-5 抑制劑對人體血管內(nèi)皮的作用。同時研究人員也將注意力聚焦到傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療血管內(nèi)皮功能損害上。王慶等[26]將痰濕型ED 患者分成對照組和觀察組，觀察組采用他達(dá)拉非口服治療，對照組采用東升扶桑飲合他達(dá)拉非治療，治療前，兩組FMD、NO、內(nèi)皮素-1（ET-1）水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），治療后，兩組的FMD 和NO 水平明顯高于治療前（均P＜0.05），且觀察組的FMD 和NO 水平明顯高于對照組（均P＜0.05），兩組的ET-1 水平明顯低于治療前（P＜0.05），且觀察組的ET-1 水平明顯低于對照組（P＜0.05）。這提示傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療血管內(nèi)皮損傷是有效的，可能會成為預(yù)防和治療血管內(nèi)皮損傷引起的ED 有效手段之一。

4 小 結(jié)

FMD 作為目前具有較高準(zhǔn)確性及可重復(fù)性的血管內(nèi)皮功能檢測手段，在臨床中應(yīng)用廣泛。本文系統(tǒng)闡述了FMD 近年在方法學(xué)上的改進(jìn)以及在ED 診療上的應(yīng)用，然而為實現(xiàn)高準(zhǔn)確性及重復(fù)性仍需醫(yī)師依照操作指南進(jìn)行規(guī)范化操作。同時，F(xiàn)MD 的測量結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)各地仍有較大的差異，我國未來尚需大型的多中心臨床試驗來規(guī)范診斷標(biāo)準(zhǔn)，為后續(xù)FMD 在ED 診療中的應(yīng)用提供有力的基礎(chǔ)。