林雪竹，李蔚群，關(guān)永霞*，張貴民*

1.魯南制藥集團(tuán)股份有限公司，山東 臨沂 276006；2.魯南厚普制藥有限公司，山東 臨沂 276006；3.中藥制藥共性技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東 臨沂 276006

葶藶子是十字花科植物播娘蒿Descurainia sophia（L.）Webb.ex Prantl.（習(xí)稱(chēng)南葶藶子或甜葶藶）或獨(dú)行菜Lepidium apetalumWilld.（習(xí)稱(chēng)北葶藶子或苦葶藶）的干燥成熟種子[1]，最早收載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，列為下品，是常用中藥材。其味辛，性寒，具有瀉肺平喘、利水消腫之功效，臨床常用于治療痰涎郁結(jié)、咳嗽氣喘、水腫、腹脹、排尿不良、心力衰竭等[2]。本文對(duì)近年來(lái)葶藶子的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行系統(tǒng)的檢索和梳理，分別從化學(xué)成分及藥理作用方面對(duì)其研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為其后續(xù)深入研究及應(yīng)用提供參考。

1 化學(xué)成分

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)葶藶子的化學(xué)成分進(jìn)行了大量研究。截至2014 年，已從葶藶子中分離得到85 種化學(xué)成分[3?4]，其中對(duì)南葶藶子化學(xué)成分的研究遠(yuǎn)多于北葶藶子。2014 年以來(lái)，對(duì)北葶藶子化學(xué)成分的研究逐漸增多，從葶藶子中分離得到硫苷類(lèi)和異硫氰酸類(lèi)（化合物1～6）、黃酮類(lèi)（化合物7～42）、木脂素類(lèi)（化合物43～51）、核苷類(lèi)（化合物52～64）、有機(jī)酸類(lèi)（化合物65～87）、酰胺類(lèi)（化合物88～90）及其他類(lèi)（化合物91～110）化學(xué)成分（表1），其中包括25個(gè)新化合物，結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1～5。

圖1 2014年后葶藶子中發(fā)現(xiàn)的新硫苷類(lèi)化合物結(jié)構(gòu)

表1 葶藶子中的化學(xué)成分（2014年至今分離所得）

續(xù)表1

續(xù)表1

1.1 硫苷類(lèi)和異硫氰酸類(lèi)

硫代葡萄糖苷（glucosinolates，GLs），簡(jiǎn)稱(chēng)硫苷，是十字花科植物中一類(lèi)重要的含氮、硫元素的植物次生代謝產(chǎn)物，其在受到外界刺激時(shí)可降解產(chǎn)生異硫氰酸酯類(lèi)（iso thiocyana tes，ITCs）、腈類(lèi)（nitriles）及硫氰酸酯類(lèi)（thio cyanates，TCs）等多種有生理活性的代謝產(chǎn)物[18]。研究表明，ITCs 在十字花科植物抗腫瘤中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[19]。2016 年，F(xiàn)eng等[6]首次從南葶藶子中分離得到3個(gè)新的硫苷類(lèi)化合物蘿卜硫苷B～D，同時(shí)分離出蘿卜硫苷。目前，葶藶子中共分離出25 個(gè)硫苷類(lèi)和異硫氰酸類(lèi)化合物[5,9]。

1.2 黃酮類(lèi)

圖2 2014年后葶藶子中發(fā)現(xiàn)的新黃酮類(lèi)化合物結(jié)構(gòu)

近年來(lái)研究表明，黃酮類(lèi)化合物是葶藶子所含主要化學(xué)成分之一。2015 年，Han 等[13]從北葶藶子中分離出7 個(gè)新的稀有芥子?；S酮苷：荊芥苷A1、荊芥苷B8、荊芥苷B9、荊芥苷B10、荊芥苷B11、荊芥苷B12和荊芥苷C1；2017 年，Wang 等[12]從北葶藶子中分離出多種黃酮類(lèi)化合物，其中包括荊芥苷D及1?硫代?β?D?吡喃葡萄糖基?(1→1)?1?硫代?α?D?吡喃葡萄糖苷2 個(gè)新化合物。截至目前，已從葶藶子中分離出60 個(gè)黃酮類(lèi)化合物[7?11,20]，其中《中華人民共和國(guó)藥典》2020年版以槲皮素?3?O?β?D?葡萄糖?7?O?5?D?龍膽雙糖苷的含量來(lái)評(píng)價(jià)和控制南葶藶子的質(zhì)量。

1.3 木脂素類(lèi)

2017 年，Wang 等[12]從北葶藶子中分離出落葉松樹(shù)脂4′?O?β?D?吡喃葡萄糖苷；2018 年，李孟等[14]在北葶藶子水提物中分離出9 個(gè)木脂素類(lèi)化合物，其中有2個(gè)新化合物，分別命名為北葶新木脂素A、北葶新木脂素B。

1.4 核苷類(lèi)

2017 年，Wang 等[12]從北葶藶子中分離出胸腺嘧啶核苷及鳥(niǎo)嘌呤核苷；2018 年，Li 等[15]從北葶藶子中分離出1 個(gè)具有雌激素樣作用的天然尿苷衍生物lepidiumuridine A；同年，Li等[16]又從北葶藶子中分離出10個(gè)尿苷衍生物（lepidiumuridine B～K），其中有9個(gè)為首次報(bào)道的化合物（lepidiumuridine B～J）。

1.5 有機(jī)酸類(lèi)

圖3 2014年后葶藶子中發(fā)現(xiàn)的新核苷類(lèi)化合物結(jié)構(gòu)

圖4 2014年后葶藶子中發(fā)現(xiàn)的新酰胺類(lèi)化合物結(jié)構(gòu)

研究發(fā)現(xiàn)，葶藶子中含有多種有機(jī)酸類(lèi)成分，迄今為止，已從葶藶子中分離出23 個(gè)有機(jī)酸類(lèi)成分[7?10]。

1.6 其他類(lèi)

此外，葶藶子中還包含強(qiáng)心苷類(lèi)、脂肪油類(lèi)、內(nèi)酯、酰胺、微量元素、多糖類(lèi)[21]及氨基酸[22]等多種成分[17]。

2 藥理作用

現(xiàn)代研究表明，葶藶子具有多種藥理作用，包括改善心血管功能、抗腫瘤、止咳、祛痰、平喘、利尿、改善急性肺損傷和代謝紊亂、雌激素樣作用等。

圖5 2014年后葶藶子中發(fā)現(xiàn)的新木脂素類(lèi)化合物結(jié)構(gòu)

2.1 改善心血管功能

2.1.1 強(qiáng)心 葶藶子的強(qiáng)心作用研究開(kāi)展較早。早在20 世紀(jì)60 年代，劉世芳[23]已初步證實(shí)葶藶子具有強(qiáng)心作用。國(guó)外有研究報(bào)道，葶藶子正性肌力作用的發(fā)揮是由于葶藶子具有洋地黃樣的強(qiáng)心作用[24]。張國(guó)順等[25]采用阿霉素復(fù)制大鼠心衰模型研究發(fā)現(xiàn)，葶藶子的水部位是其發(fā)揮抗心衰作用的主要有效部位，其抗心衰作用的發(fā)揮與改善物質(zhì)代謝紊亂、氧化應(yīng)激失衡及抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過(guò)度激活密切相關(guān)。此外，劉妍等[26]采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法研究發(fā)現(xiàn)，黃芪?葶藶子藥對(duì)可通過(guò)多靶點(diǎn)、多信號(hào)途徑治療慢性心衰。

2.1.2 保護(hù)心肌細(xì)胞，抑制心室重構(gòu) 馮衛(wèi)生等[27]報(bào)道，南葶藶子水提物中的黃酮苷類(lèi)成分可有效改善細(xì)胞的氧化應(yīng)激程度，抑制細(xì)胞凋亡的發(fā)生，從而有效緩解由對(duì)多柔比星（Dox）或過(guò)氧化氫（H2O2）所引發(fā)的大鼠心肌細(xì)胞H9c2 損傷。陳小蘭等[28]研究發(fā)現(xiàn)，南葶藶子保護(hù)心肌的作用可能與p38蛋白?細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2（p38?ERK1/2）信號(hào)通路有關(guān)。楊明等[29]報(bào)道，南葶藶子水提液可以通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡來(lái)改善心衰大鼠的心室重構(gòu)，其作用機(jī)制可能與激活磷脂酰肌醇3?激酶/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）信號(hào)通路相關(guān)。有研究報(bào)道，北葶藶子中的苯乙酰胺（PA）可有效改善自發(fā)性高血壓大鼠的心肌損傷，其中以高劑量PA 的效果最佳，其作用機(jī)制可能是PA 能改善腎素?血管緊張素?醛固酮系統(tǒng)（RAAS）[直接腎素（REN）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）]、炎癥[內(nèi)皮縮血管肽?1（ET?1）、白細(xì)胞介素?1β（IL?1β）]和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑[磷酸化的ERK（p?ERK）/ERK、磷酸化的c?Jun 氨基末端激酶/c?Jun氨基末端激酶（p?JNK/JNK）]，同時(shí)高劑量PA 可以更好地改善氧化應(yīng)激[超氧化物歧化酶（SOD）、非吞噬細(xì)胞氧化酶1（NOX1）]和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子?β（TGF?β）途徑（Smad3）[30]。王詠等[31]利用結(jié)扎左前降支方法制備心肌梗死后心衰小鼠模型，研究發(fā)現(xiàn)，紅花?葶藶子藥對(duì)通過(guò)調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞miRNA?22/TGF?β1信號(hào)通路抑制該模型小鼠的心肌纖維化。王小蘭等[32]報(bào)道，南葶藶子可通過(guò)上調(diào)水通道蛋白1（AQP1）的表達(dá)，改善甲狀腺分泌，從而改善由野百合堿誘導(dǎo)的慢性肺源性心臟病。

2.1.3 治療肺動(dòng)脈高壓 多項(xiàng)研究表明，葶藶子對(duì)肺動(dòng)脈高壓有顯著的治療作用，其物質(zhì)基礎(chǔ)可能是葶藶子中的黃白糖介苷（helveticoside）[33?34]。

2.2 抗腫瘤

研究顯示，南葶藶子對(duì)人低分化胃癌、人乳腺癌、前列腺癌、人肝癌、人鼻咽癌和人宮頸癌細(xì)胞都顯示出抑制作用[35]，而北葶藶子則對(duì)胃癌、結(jié)腸癌及肝癌有良好的抗癌活性[36]。馬梅芳等[37]發(fā)現(xiàn)，葶藶子能有效抑制S180肉瘤，且與環(huán)磷酰胺合用時(shí)可以發(fā)揮減毒增效作用。桂家輝[38]報(bào)道，南葶藶子的乙酸乙酯浸膏可以有效抑制人非小細(xì)胞肺癌H1975細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，這可能與下調(diào)癌細(xì)胞Akt、淋巴細(xì)胞瘤?2（Bcl?2）表達(dá)水平，上調(diào)Bcl?2相關(guān)蛋白X（Bax）/Bcl?2 有關(guān)；南葶藶子中活性化合物芥子酸、GJH2?51?1 和GJH2?52?1 對(duì)人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞H1975、人鼻咽癌細(xì)胞CNE?2Z、人乳腺癌細(xì)胞MDA?MB?231 及胃癌細(xì)胞SGC?7901 都發(fā)揮出較強(qiáng)的抗腫瘤作用。南葶藶子和前胡根的乙醇提取物BP10A 具有抗結(jié)直腸癌的作用，且沒(méi)有不良反應(yīng)[39]。

2.3 止咳、祛痰、平喘

中醫(yī)理論認(rèn)為，葶藶子可有效瀉肺平喘，用于痰涎壅滯、咳喘痰多、喘息不得臥等證，其所含芥子苷是發(fā)揮止咳功效的主要有效成分。有報(bào)道稱(chēng)，南葶藶子中的總黃酮成分通過(guò)降低氣道平滑肌細(xì)胞的增殖水平、抑制哮喘氣道重塑發(fā)揮治療哮喘的作用[40]。楊云等[41]報(bào)道，葶藶子發(fā)揮止咳、祛痰、平喘功效的有效部位是20%乙醇組分、脂肪油組分及水部位組分。張桐茂等[42]研究發(fā)現(xiàn)，南葶藶子中的指標(biāo)成分槲皮素?3?O?β?D?葡萄糖基?7?O?β?D?龍膽雙糖苷能顯著改善慢性阻塞性肺疾?。–OPD）模型大鼠的生存狀態(tài)及體質(zhì)量，通過(guò)平衡外周血中輔助性T 細(xì)胞17（Th17）和調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Treg）的比例，抑制肺組織細(xì)胞凋亡，這可能是南葶藶子止咳、平喘、化痰功效的物質(zhì)基礎(chǔ)與作用機(jī)制。

2.4 利尿

中醫(yī)理論認(rèn)為，葶藶子有利水消腫之功效，適用于水腫、懸飲及小便不利等證。張曉丹等[43]報(bào)道，葶藶子通過(guò)抑制腎小管對(duì)Na+、Cl-及水的重吸收來(lái)發(fā)揮利尿作用。殷丹[44]報(bào)道，獨(dú)行菜全草和種子的不同提取液均有利尿作用，且獨(dú)行菜全草的利尿效果較好。曾夢(mèng)楠等[45]報(bào)道，葶藶子發(fā)揮利尿作用的主要有效部位是水部位組分，其通過(guò)升高血清中K+濃度、降低血清Na+濃度、抑制腎臟AQP1 的表達(dá)來(lái)發(fā)揮利尿作用。

2.5 其他藥理作用

張朝暉等[46]報(bào)道，葶藶子通過(guò)提高AQP5的含量或活性來(lái)發(fā)揮改善急性肺損傷的功效。周寧等[47]研究發(fā)現(xiàn)，葶藶子可以顯著改善腎陰虛水腫模型大鼠的多項(xiàng)代謝紊亂，同時(shí)緩解由代謝紊亂所導(dǎo)致的腎毒素蓄積、免疫功能降低，以及煩躁、易受驚嚇、少食、體質(zhì)量降低等腎陰虛癥狀。韓杜菀等[48]發(fā)現(xiàn)，葶藶子通過(guò)促進(jìn)雌激素受體β（ERβ）mRNA 的表達(dá)發(fā)揮雌激素樣作用。

另外，葶藶子還具有調(diào)血脂、抗菌等藥理作用，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)也有一定的影響，具有抗抑郁、促進(jìn)記憶等功效[49]。

3 結(jié)語(yǔ)

葶藶子作為一種重要的傳統(tǒng)中藥，具有瀉肺平喘、利水消腫等功效，臨床上常用于治療咳嗽氣喘等呼吸道疾病、心力衰竭及腦血管疾病等?，F(xiàn)代研究表明，葶藶子的主要化學(xué)成分包括硫苷類(lèi)和異硫氰酸類(lèi)、黃酮類(lèi)、苯丙素類(lèi)等，其提取物在改善心血管功能、止咳、祛痰、平喘、利尿等方面具有良好的藥理活性。但關(guān)于葶藶子的研究仍有不足，主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：1）目前南葶藶子仍為葶藶子的研究主流，對(duì)北葶藶子需要更多、更深入的針對(duì)性研究，從而形成更合理、完善的葶藶子研究體系。2）關(guān)于葶藶子的毒性研究目前僅有關(guān)于其強(qiáng)心苷成分毒性的報(bào)道，而關(guān)于葶藶子產(chǎn)生的過(guò)敏性休克等不良反應(yīng)的相關(guān)研究尚有欠缺，其具體發(fā)生機(jī)制尚不明確。3）葶藶子化學(xué)成分復(fù)雜，但對(duì)于葶藶子主要化學(xué)成分的活性研究少有報(bào)道，對(duì)其化學(xué)成分的構(gòu)效關(guān)系也缺乏研究，使得葶藶子的開(kāi)發(fā)利用缺乏有力的支持。因此，現(xiàn)代葶藶子研究應(yīng)從不同品種葶藶子的化學(xué)成分、藥理活性、安全性等多方面開(kāi)展，闡述葶藶子藥效基礎(chǔ)及作用機(jī)制，進(jìn)而為指導(dǎo)葶藶子臨床安全用藥及進(jìn)一步開(kāi)發(fā)利用葶藶子提供參考。