摘要：藥品質(zhì)量控制工作關(guān)系到人們生命健康，屬于重大民生問題，但在發(fā)展的過程中可以發(fā)現(xiàn)，無論怎樣完善藥品質(zhì)量控制工作，還是會存在一定的藥品質(zhì)量問題，嚴(yán)重影響人們的用藥安全。鑒于以上問題，需要加強(qiáng)對藥品檢驗(yàn)工作的研究投入，通過提升藥品檢驗(yàn)技術(shù)來實(shí)現(xiàn)藥品質(zhì)量控制的目的。另外，藥品檢驗(yàn)中不合格檢測結(jié)果調(diào)查分析也會對最終的藥品質(zhì)量造成一定影響，下文對藥品檢驗(yàn)中不合格檢測結(jié)果調(diào)查中存在的常見問題進(jìn)行分析，希望可以為后續(xù)的藥品質(zhì)量控制工作帶來積極的影響。

關(guān)鍵詞：藥品質(zhì)量控制，OOS調(diào)查，問題分析

OOS是out of specification的縮寫，中文意思是不合格檢測結(jié)果。對于藥物檢測工作來說，即使是耐用性和可靠性比較好的試驗(yàn)方法，也會有OOS發(fā)生，可以說 OOS已經(jīng)是藥品檢驗(yàn)中十分常見的現(xiàn)象了。為了解決這個(gè)問題，美國FDA從1998年起就開始起草OOS分析指南草案，目標(biāo)是食品企業(yè)和制藥企業(yè)，直到2006年才正式發(fā)布這一指導(dǎo)原則。隨著人們對藥品和食品質(zhì)量問題日益關(guān)注，近年來歐洲一些國家根據(jù) OOS分析指導(dǎo)原則，對企業(yè)和實(shí)驗(yàn)室工作中遇到的實(shí)際問題進(jìn)行深入研究，同時(shí)組織專門的 OOS論壇，針對實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)、 OOS調(diào)查向相關(guān)內(nèi)容等進(jìn)行探討。國內(nèi)近年來也開展了針對 OOS分析的研究，但由于起步較晚，目前還存在不少問題。

1 OOS調(diào)查中存在的問題分析

1.1 OOS調(diào)查的第一階段

第一階段是剛發(fā)現(xiàn)OOS的階段，通常要求實(shí)驗(yàn)者能迅速作出反應(yīng)，在發(fā)現(xiàn) OOS時(shí)就立即開始調(diào)查。需要對 OOS的整個(gè)測試過程進(jìn)行分析，看看引起 OOS的原因是否僅僅是由于分析錯(cuò)誤造成的。另外，要根據(jù)儀器的精確度、樣品的稀釋程度、樣品在檢測前的儲存條件是否會影響樣品的特性、取樣操作是否符合規(guī)范要求以及最后得出的檢測結(jié)果的計(jì)算等綜合分析，找出導(dǎo)致 OOS問題的主要原因。

1.2 OOS調(diào)查的第二階段

第二階段為實(shí)驗(yàn)室主觀人員對 OOS問題進(jìn)行客觀評價(jià)階段。需要對實(shí)驗(yàn)所得數(shù)據(jù)和原始數(shù)據(jù)進(jìn)行對比分析，同時(shí)對各種類型的分析圖進(jìn)行分析，調(diào)查是否有錯(cuò)誤信息;檢查實(shí)驗(yàn)中所用的各類儀器的性能，確保它們在實(shí)驗(yàn)中所起到的真實(shí)作用;確認(rèn)所用標(biāo)準(zhǔn)品、試劑或溶劑的質(zhì)量，看看它們是否具有作為標(biāo)準(zhǔn)品的性能。

1.3 OOS調(diào)查的第三階段

如果以上調(diào)查未能確定 OOS原因，則需按照 OOS調(diào)查程序進(jìn)入 OOS原因調(diào)查的第三階段，對實(shí)驗(yàn)的各種過程實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行深入調(diào)查，以進(jìn)一步研究產(chǎn)生 OOS的原因，并制定相應(yīng)的糾錯(cuò)措施和預(yù)防措施。這一階段，首先要了解實(shí)驗(yàn)方法的性能特征，然后是設(shè)定取樣、復(fù)驗(yàn)、復(fù)驗(yàn)的次數(shù)，實(shí)驗(yàn)過程要嚴(yán)格按照設(shè)定的程序進(jìn)行，避免出現(xiàn)反復(fù)實(shí)驗(yàn)直至合格的檢驗(yàn)方式，同時(shí)要對產(chǎn)品的實(shí)際情況進(jìn)行審核。這一階段最容易被忽視的一點(diǎn)是，OOS調(diào)查顯示 OOS問題并非由實(shí)驗(yàn)過程引起，而需要將具體信息反饋給生產(chǎn)者，生產(chǎn)者需要對生產(chǎn)的每一環(huán)節(jié)進(jìn)行調(diào)查，方能確定 OOS起因;可以從生產(chǎn)環(huán)節(jié)、儲存環(huán)節(jié)、維護(hù)環(huán)節(jié)和運(yùn)輸環(huán)節(jié)等整個(gè)生產(chǎn)鏈進(jìn)行調(diào)查，同時(shí)對生產(chǎn)鏈中可能存在問題的環(huán)節(jié)進(jìn)行深入分析，并總結(jié)相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，為后續(xù)生產(chǎn)質(zhì)量提供保障。

2 如何看待OOS調(diào)查結(jié)果

2.1 OOS調(diào)查是基于風(fēng)險(xiǎn)的對產(chǎn)品質(zhì)量和測試方法的內(nèi)部監(jiān)控手段

通過對 OOS產(chǎn)生的原因及各種累積、共振效應(yīng)的研究，進(jìn)行分析，可以找出造成藥品或檢驗(yàn)不合格的真正原因，從而有針對性地采取措施，達(dá)到提高藥品質(zhì)量、降低藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的目的; OOS調(diào)查也是現(xiàn)代質(zhì)量管理的一種新思路，它改變了以往僅判定合格與否的思路，成為質(zhì)量控制的重要工具。期望人們能夠充分利用這一工具，更好的評價(jià)和監(jiān)控產(chǎn)品的質(zhì)量和藥品的檢驗(yàn)過程。

2.2 ?OOS 調(diào)查離不開統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的應(yīng)用

在 OOS分析中運(yùn)用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)方法，不僅能提高工作報(bào)告的可信度和科學(xué)性，而且大大提高日間藥品生產(chǎn)、檢驗(yàn)工作的質(zhì)量，使其更符合現(xiàn)代質(zhì)量管理規(guī)范。對于日常工作，可以采用以下統(tǒng)計(jì)控制方法：①對數(shù)據(jù)進(jìn)行帶限制控制的分析：同一種產(chǎn)品或檢測方法雖有變異，但一般都在規(guī)定范圍內(nèi)，如產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的上下限。將每日探測的數(shù)據(jù)累積起來，并在趨勢圖中設(shè)置警戒限和干預(yù)限，使人們清楚地了解數(shù)據(jù)有無 OOS傾向，可對質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)先有效控制，而警戒限是指監(jiān)測數(shù)據(jù)偏離其正常運(yùn)行狀態(tài)，但在可接受程度或范圍內(nèi)，警戒限以日常監(jiān)測數(shù)據(jù)的 來判斷（其中 表示平均值，SD表示標(biāo)準(zhǔn)差）。超出警戒限值時(shí)，應(yīng)引起實(shí)驗(yàn)人員的注意，但不必立即介入。但由于監(jiān)測數(shù)據(jù)嚴(yán)重超出了其正常的運(yùn)行狀態(tài)，給產(chǎn)品的質(zhì)量帶來了風(fēng)險(xiǎn)，因此必須進(jìn)行干預(yù)。通常以 來判定干預(yù)限度，且不超過法定標(biāo)準(zhǔn)。②過程能力指數(shù)：這一問題已在前面闡述過，不再贅述。③統(tǒng)計(jì)區(qū)間，特別是在預(yù)測范圍內(nèi)。有些時(shí)候，我們可以利用統(tǒng)計(jì)間隔的方法，通過對現(xiàn)有的一批裝量樣本的分析，預(yù)測其在未來生產(chǎn)中出現(xiàn)的裝載量范圍，以便及時(shí)調(diào)整分裝線，以免生產(chǎn)出不合格的產(chǎn)品。

2.3 不應(yīng)單獨(dú)評估 OOS結(jié)果，而應(yīng)作為整個(gè)檢測過程的整體評價(jià)

不僅要從操作過程出發(fā)，還要考慮儀器、試劑、環(huán)境設(shè)施條件等各種影響因素，這樣才能科學(xué)有效地發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生 OOS的原因。舉例來說，如果某一產(chǎn)品的檢測值經(jīng)常在標(biāo)準(zhǔn)范圍之外，就應(yīng)該除了注意實(shí)驗(yàn)室的操作是否正確之外，還要注意儀器是否有問題或?qū)嶒?yàn)室環(huán)境造成的。采用相應(yīng)的方法進(jìn)行驗(yàn)證，如對儀器進(jìn)行 PQ鑒定等。

3 小結(jié)

通過對實(shí)驗(yàn)室 OOS調(diào)查過程中出現(xiàn)的相關(guān)問題的分析，可以發(fā)現(xiàn) OOS問題的成因不僅與實(shí)驗(yàn)階段有關(guān)，而且可能是在生產(chǎn)階段就已存在的問題，而實(shí)際 OOS分析則是從實(shí)驗(yàn)階段操作、儀器設(shè)備、實(shí)驗(yàn)方法等方面著手，展開 OOS調(diào)查工作。如發(fā)現(xiàn) OOS引發(fā)問題是由于實(shí)驗(yàn)過程中的操作問題所致，則需立即停止實(shí)驗(yàn)操作，將引發(fā) OOS問題的操作記錄在案后，重新進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。若沒有在試驗(yàn)過程中出現(xiàn) OOS原因，就需要追溯到產(chǎn)品追溯到相關(guān)廠家，找出影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素，改進(jìn)生產(chǎn)工藝，確保產(chǎn)品質(zhì)量安全。

參考文獻(xiàn)：

[1]謝青.淺談制藥企業(yè)的OOS調(diào)查[J].生物技術(shù)世界，2014（02）：75.

[2]于泳.淺談藥品生產(chǎn)OOS調(diào)查的實(shí)施[J].機(jī)電信息，2013（17）：16-22.

作者簡介：史勝杰（1989/02，男，吉林通化人，本科，研究方向：藥品質(zhì)量控制，OOS調(diào)查，問題分析）