黎燕

摘要：碳青霉烯類(lèi)抗生素是治療多重耐藥革蘭陰性菌感染的首選藥物，但隨著此類(lèi)藥物的大量使用，臨床上已經(jīng)出現(xiàn)了耐碳青霉烯類(lèi)腸桿菌科細(xì)菌，直接導(dǎo)致患者住院時(shí)間的延長(zhǎng)，預(yù)后差，發(fā)病率和死亡率的日益升高。分析CRE細(xì)菌的耐藥特點(diǎn)對(duì)于選擇有效的抗菌藥物有重要意義，本文針對(duì)耐碳青霉烯類(lèi)腸桿菌科細(xì)菌之耐藥機(jī)制與感染危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。

關(guān)鍵詞：耐碳青霉烯類(lèi)腸桿菌;耐藥機(jī)制;危險(xiǎn)因素

【中圖分類(lèi)號(hào)】R378.2+1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1673-9026（2022）04--01

碳青霉烯類(lèi)抗生素是治療多重耐藥革蘭陰性菌感染的首選藥物，但因臨床治療時(shí)過(guò)于依賴(lài)碳青霉烯類(lèi)抗生素的使用，目前陸續(xù)發(fā)現(xiàn)多種耐碳青霉烯類(lèi)腸桿菌科細(xì)菌（carbapenem-resistant Enterobacterales，CRE），為臨床治療造成了極大困擾，直接導(dǎo)致患者治療效果降低，住院時(shí)間延長(zhǎng)，預(yù)后差，且發(fā)病率和死亡率的日益升高。近年來(lái)臨床分離CRE數(shù)量越來(lái)越多，世界衛(wèi)生組織將其列為首批耐藥的“關(guān)鍵優(yōu)先病原體”之一[1]。臨床認(rèn)為感染CRE是導(dǎo)致患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，因此分析CRE細(xì)菌的耐藥特點(diǎn)對(duì)于選擇有效的抗菌藥物有重要意義，本文針對(duì)耐碳青霉烯類(lèi)腸桿菌科細(xì)菌之耐藥機(jī)制與感染危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。

一、耐碳青霉烯類(lèi)腸桿菌科細(xì)菌耐藥機(jī)制分析

CRE的耐藥機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為腸桿菌科細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)發(fā)生耐藥的重要機(jī)制主要是碳青霉烯的產(chǎn)生。

據(jù)研究資料顯示，CRE菌株常見(jiàn)的耐藥機(jī)制[2]可劃分為以下4類(lèi)：（1）CRE菌株產(chǎn)生碳青霉烯酶;（2）菌株外膜蛋白表達(dá)缺失，伴隨超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBLs）和頭孢菌素酶（AmpC）的產(chǎn)生;（3）抗菌藥物的作用靶位發(fā)生移位;（4）菌株外排泵表達(dá)水平過(guò)高。所有CRE菌株中近50%是可產(chǎn)生碳青霉烯酶的耐藥菌，而外膜蛋白表達(dá)缺失伴隨ESBLs和AmpC的產(chǎn)生為次之，但關(guān)于抗菌藥物靶位移位及外排泵表達(dá)水平過(guò)高的研究報(bào)道則較少[3]。

資料顯示，對(duì)碳青霉烯編碼的基因以及其他耐藥基因通過(guò)附于可移動(dòng)的質(zhì)粒上進(jìn)行多重耐藥基因的轉(zhuǎn)移，例如blaNDM-1耐藥基因轉(zhuǎn)入質(zhì)粒后能夠借由與系統(tǒng)IncN和IncA/C結(jié)合，再通過(guò)共存質(zhì)粒的移動(dòng)能力，促使其在不同菌株中實(shí)現(xiàn)傳播，因此腸桿菌科細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的原因之一即耐藥基因的存在[4]。此外，體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果提示，CRE對(duì)臨床常用抗菌藥物具有高度耐藥性，不同菌屬的CRE對(duì)常用抗菌藥物的耐藥率存在差異[5]。

二、耐碳青霉烯類(lèi)腸桿菌科細(xì)菌感染的傳播途徑與危險(xiǎn)因素

對(duì)CRE感染的傳播途徑與危險(xiǎn)因素進(jìn)行研究分析，可指導(dǎo)臨床治療時(shí)開(kāi)展針對(duì)性的預(yù)防措施和治療，降低腸桿菌科細(xì)菌的感染率，提高抗菌治療效果。

（一）耐碳青霉烯類(lèi)腸桿菌科細(xì)菌感染的傳播途徑

CRE是院內(nèi)感染的主要病原菌，感染后的死亡率為可高達(dá)50%[6]。醫(yī)療環(huán)境中CRE的傳播途徑主要有兩大類(lèi)：（1）患者之間、醫(yī)患之間相互傳播;（2）CRE菌株在患者體內(nèi)發(fā)生突變，致使遺傳性也發(fā)生了變化[7]。

劉紅栓[8]等人的研究分析顯示，CRE的耐藥性和毒力因子在病區(qū)內(nèi)主要通過(guò)質(zhì)粒傳播，除遵循醫(yī)院獲得性病原體的傳播模式外，還可通過(guò)糞-口傳播、水傳播和食源性傳播，而腸桿菌科細(xì)菌的傳播方式在院內(nèi)感染傳播是主要獲得性傳播方式，其中ICU病區(qū)中CRE的感染主要在于病原體通過(guò)患者的定植或者偶發(fā)感染，并在不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)之間通過(guò)患者流動(dòng)導(dǎo)致傳播[9]。

（二）耐碳青霉烯類(lèi)腸桿菌科細(xì)菌感染的危險(xiǎn)因素

臨床研究發(fā)現(xiàn)，老齡患者、有慢性疾病史、既往接受過(guò)抗生素治療、機(jī)械通氣或其他有創(chuàng)支持治療、曾接受過(guò)移植或進(jìn)行免疫抑制相關(guān)治療等均為感染的高危因素[10]。

老年患者的CRE感染率高于非老年患者，隨著年齡的增大，CRE檢出菌株數(shù)量也隨之增加[11]，因此，高齡患者是感染耐碳青霉烯類(lèi)腸桿菌科細(xì)菌的高危群體。

不同科室的CRE檢出率有所不同，腸桿菌科細(xì)菌在重癥監(jiān)護(hù)室、急診內(nèi)科、呼吸內(nèi)科、老年病科及神經(jīng)外科檢出率較高，CRE檢出率較高的科室是老年病科、重癥監(jiān)護(hù)室及呼吸內(nèi)科[12]。可能是內(nèi)科患者住院時(shí)間長(zhǎng)，且多長(zhǎng)期伴有基礎(chǔ)性疾病及抗菌藥物的普遍使用，導(dǎo)致了CRE感染的風(fēng)險(xiǎn)較高，患者大多病情危重，機(jī)體免疫力較差，大多會(huì)接受抗生素治療，與醫(yī)護(hù)人員接觸更加密切，因而更容易發(fā)生感染[13]。

CRE定植是導(dǎo)致CRE感染的危險(xiǎn)因素，增加了危重患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，目前主要的應(yīng)對(duì)策略包括主動(dòng)篩查、加強(qiáng)院感防控措施和去定植[14]。

不同種屬耐碳青霉烯類(lèi)腸桿菌目細(xì)菌中不同標(biāo)本類(lèi)型的占比也不同，不同部位來(lái)源的CRE檢出率不同，檢出的CRE耐藥性不同，臨床需結(jié)合CRE來(lái)源部位制定抗感染方案[15]。腦脊液中的CRE占比最高，連續(xù)3年均超過(guò)30%，且呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)，而尿液中CRE占比最低，低于10%[16]。研究資料顯示，呼吸道為感染的主要來(lái)源，占61.84%，其次為尿液（21.05%），同時(shí)也有標(biāo)本來(lái)源于創(chuàng)面、引流液等[17]。

耐碳青霉烯類(lèi)藥物的普遍應(yīng)用也是一個(gè)主要原因，碳青霉烯類(lèi)藥物使用強(qiáng)度與碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌（CRKP）檢出率呈正相關(guān)。

侯正利等[18]人進(jìn)行分離研究發(fā)現(xiàn)，由于呼吸道、尿道口、傷口等與外界相通，且伴隨呼吸機(jī)使用、氣管插管、導(dǎo)尿管等侵入性操作，患者更易接觸到腸桿菌科細(xì)菌，增加了感染概率。結(jié)合CRE感染特點(diǎn)、來(lái)源來(lái)看，有創(chuàng)性操作是引起患者CRE感染的主要原因，而病房之間的隔離措施不到位是CRE發(fā)生傳播的可能原因[19]。

總結(jié)

綜上，耐碳青霉烯類(lèi)腸桿菌科細(xì)菌的耐藥機(jī)制以碳青霉烯酶耐藥菌的產(chǎn)生為主，其次為外膜蛋白表達(dá)缺失伴隨ESBLs和AmpC的產(chǎn)生，以及抗菌藥物靶位移位及外排泵表達(dá)水平過(guò)高。因此，醫(yī)院應(yīng)加強(qiáng)對(duì)老年患者、ICU、老年病科、內(nèi)科、神經(jīng)外科以及與呼吸道疾病相關(guān)科室的密切關(guān)注，盡量避免長(zhǎng)期大量使用碳青霉烯類(lèi)藥物，加強(qiáng)對(duì)相關(guān)科室感染防控工作的投入和力度，強(qiáng)化醫(yī)護(hù)人員無(wú)菌操作和手衛(wèi)生意識(shí)及醫(yī)療用品專(zhuān)用等積極措施，降低CRE的感染率。

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