邵春艷，巫珺，汪崇澤

(上海交通大學醫(yī)學院附屬精神衛(wèi)生中心臨床八科，上海 201108)

抑郁癥是一種以顯著而持久的情緒低落、社交減退及思維遲緩為主要特征的心境障礙疾病，其不僅會引起患者認知功能低下、社會功能減退，還可能會誘發(fā)心血管疾病，甚至導致自殺行為，給家庭及社會造成巨大壓力。目前，臨床常采用選擇性5-羥色胺再攝取抑制藥(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)進行治療，但部分患者治療效果不明顯，稱為難治性抑郁癥(treatment-resistant depression，TRD)[1]。阿戈美拉汀是一種新型的抗抑郁藥物，能通過拮抗5-羥色胺2C受體(5-hydroxytryptamine Receptor 2C，5-HT2C)及激動褪黑激素受體而發(fā)揮抗抑郁作用，同時兼具調節(jié)睡眠的效果，治療抑郁癥起效更迅速[2]。中醫(yī)療法治療抑郁癥療效確切且安全，越來越受到醫(yī)師與患者的青睞。針灸療法在精神疾病治療上有著獨特優(yōu)勢，其中迷走神經刺激被證實有確切抗抑郁作用[3-4]。經皮迷走神經刺激(vagus nerve stimulation，tVNS)已被美國食品和藥品管理局(food and drug administration，FDA)批準的作為重度抑郁癥的有效替代療法[5]。本研究旨在觀察tVNS聯合阿戈美拉汀治療TRD的臨床療效，并探討可能的作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2020年12月上海交通大學醫(yī)學院附屬精神衛(wèi)生中心收治的100例TRD患者為研究對象，依據治療方式不同分為對照組和觀察組，每組各50例。本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》的要求，患者及家屬簽署知情同意書，兩組患者性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。納入標準：(1)符合國際疾病分類第10版(ICD-10)中抑郁癥診斷標準；(2)TRD診斷參照Sackeim[6]標準，即至少經兩種足劑量/足療程抗抑郁藥物治療無反應；(3)年齡18～70歲；(4)漢密爾頓抑郁量表(HAMD)-17評分>17分；(5)近2個月未進行任何抗抑郁治療，或已經停藥>4周。排除標準：(1)嚴重心肝腎功能障礙；(2)伴嚴重軀體疾病影響情緒或睡眠者；(3)有嚴重自殺傾向者；(4)有藥物過敏史者；(5)處于妊娠期或哺乳期者。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

對照組予以阿戈美拉汀片(江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司)口服，初始劑量25 mg/d，必要時可增加劑量至50 mg/d， 1次/d，睡前頓服。觀察組在對照組基礎上聯合taVNS治療，采用TENS-200A型迷耳穴迷走神經刺激儀，在耳甲迷走神經分布區(qū)(解剖學上講主要為耳甲腔、耳甲艇)予以刺激治療，操作方法如下：首先行局部皮膚常規(guī)消毒，指導患者自己使用刺激儀，將耳塞電極固定于外耳道內部，采用疏密波，先以20 Hz 持續(xù)7 s，然后以4 Hz持續(xù)3 s，電流強度自行調節(jié)以患者可耐受、無明顯疼痛感為度，一般不超過50 mA；每次刺激30 min，2次/d，分別于晨起后30 min、臨睡時30 min進行，雙耳交替進行治療，連續(xù)5 d，休息2 d。療程均為8周。

1.3 觀察指標

(1)臨床療效：采用HAMD減分率進行評價。HAMD減分率>75%為顯效；25%≤HAMD減分率≤75%為有效；HAMD減分率<25%為無效[7]?？傆行?(顯效+有效)例數/總例數×100%。HAMD減分率=(HAMD治療前-HAMD治療后)/HAMD治療前×100%；(2)抑郁癥狀：于治療前及治療2周、4周、8周后分別采用HAMD[8]評分，評分越高抑郁程度越嚴重；(3)睡眠狀況：采用比茲堡睡眠質量指數(PSQI)[9]評估，評分越高代表睡眠越差；(4)5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)腦源性神經營養(yǎng)因子(BDNF)水平：于治療前及治療8周末采集患者外周靜脈血，采用電化學分析法檢測血清5-HT、NE水平，采用酶聯免疫吸附法檢測BDNF；(5)不良反應發(fā)生情況：包括頭昏、頭痛、皮膚干癢、惡心嘔吐等。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[ n(%)]

2.2 兩組患者抑郁癥狀比較

治療前，兩組患者HAMD評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者HAMD評分逐漸降低(P<0.05)，且均低于治療前(P<0.05)，觀察組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者抑郁癥狀比較分)

2.3 兩組患者睡眠狀況比較

治療前，兩組患者PSQI評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者PSQI評分逐漸降低(P<0.05)，且均低于治療前(P<0.05)，觀察組低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者睡眠狀況比較分)

2.4 兩組患者血清5-HT、NE、BDNF水平比較

治療前，兩組患者血清5-HT、NE、BDNF水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療8周后，兩組患者血清5-HT、NE、BDNF水平均高于治療前(P<0.05)，且觀察組高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者血清5-HT、NE、BDNF水平比較

2.5 兩組患者不良反應比較

兩組治療期間均出現輕微不良反應，多數未經特殊處理即自行緩解。觀察組出現頭昏4例，皮膚干癢2例(略微更換刺激部位后好轉)，惡心嘔吐3例，不良反應發(fā)生率為18.00%(9/50)；對照組出現頭昏2例，頭痛2例，惡心嘔吐3例，不良反應發(fā)生率為14.00%(7/50)。兩組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.298，P=0.585)。

3 討論

阿戈美拉汀對褪黑激素受體MT1和MT2有一定親和力，有類似褪黑激素的作用[10]。抑郁癥在很大程度上與節(jié)律紊亂程度具有關聯性，阿戈美拉汀可能通過影響MT1和MT2受體，對紊亂的生物節(jié)律產生同步化調節(jié)作用，進而發(fā)揮抗抑郁作用。中醫(yī)療法，尤其是針刺、艾灸已被證實對于精神疾病的治療有著獨特優(yōu)勢。文獻[11]報道，電針治療能夠調節(jié)神經遞質及炎癥因子表達，從而改善抑郁癥狀。

自2005年FDA批準迷走神經刺激術可應用于抑郁癥治療以來[12]，迷走神經刺激的抗抑郁作用已得到認可，如何進行迷走神經刺激成為研究熱點。tVNS以其非侵入性、良好安全性而日益受到關注。耳甲區(qū)作為迷走神經的體表分布區(qū)，自然成為了tNAS的刺激區(qū)域。研究[13]表明，耳甲區(qū)針刺能夠對迷走神經傳入纖維產生直接激活作用。tVNS為精神疾病的中醫(yī)治療提供了新的視角。本研究顯示，觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)，治療后各時間點HAMD評分低于對照組(P<0.05)，提示tVNS可提高療效，促進TRD患者抑郁癥狀緩解，與既往報道[14]類似。本研究小組認為，脊髓上神經通路在抑郁癥治療中有著至關重要的作用。針刺作為一項神經刺激療法，其脊髓上中樞神經通路機制主要包括迷走神經核、下丘腦室旁核、藍斑、三叉神經旁核等，這些核團構成的網絡系統(tǒng)對免疫與炎癥調節(jié)均有著影響作用[15]。另外，下丘腦室旁核可反饋性作用于丘腦-垂體-腎上腺皮質(HPA)軸[16]。而免疫與炎癥反應、HPA軸異常激活均是抑郁癥的重要病理機制[17]。刺激耳甲區(qū)刺激迷走神經傳入纖維，激活上述神經核團網絡，能夠將針刺信號傳入脊髓及大腦皮質區(qū)，從而作用于抑郁癥的病理基礎[18]。刺激迷走神經的神經沖動還可直接作用于脊髓上神經中樞，從而有效改善精神疾病癥狀，充分體現脊髓上神經通路刺激的優(yōu)勢。

研究[19]顯示，抑郁癥患者中40%～90%共病慢性失眠，且睡眠紊亂是抑郁癥狀緩解后的最常見的殘留癥狀，是影響抑郁癥預后的重要因素。本研究顯示，治療2周、4周、8周，觀察組PSQI評分低于對照組(P<0.05)，表明tVNS聯合阿戈美拉汀能改善TRD患者睡眠狀況。中樞褪黑素能功能降低與失眠密切相關，迷走神經的興奮有助于促進褪黑素的分泌，而針刺耳甲區(qū)對迷走神經傳入纖維有直接刺激作用[20]。此外，經刺激迷走神經主干及其分支，能夠促進迷走神經傳入沖動上行，上調中樞γ-氨基丁酸等神經遞質表達，從而改善患者睡眠質量及情緒狀態(tài)[21]。

抑郁癥的發(fā)病機制至今仍未闡明，其中“生物學機制假說”是最被認可的抑郁癥發(fā)病機制。該假說認為，5-HT、NE等神經遞質功能失衡是抑郁癥發(fā)病的重要病理基礎[22]。此外，“神經營養(yǎng)假說”也受到關注，BDNF作為神經營養(yǎng)家族的重要成員，其表達降低及功能下調被認為與抑郁癥的發(fā)病密切相關[23]。本研究也顯示，治療后，觀察組血清5-HT、NE、BDNF水平高于對照組(P<0.05)。動物研究[24]表明，針刺能夠有效提高5-HT、NE、BDNF水平，從而發(fā)揮抗抑郁作用。故本研究組推測，tVNS可能通過上調血清5-HT、NE、BDNF水平而發(fā)揮抗抑郁作用，增強療效，但其具體機制有待進一步研究。

綜上所述，tVNS聯合阿戈美拉汀治療TRD療效顯著，能夠更好更迅速地改善患者抑郁癥狀及睡眠狀況，上調血清5-HT、NE、BDNF水平可能是其作用機制之一。tVNS作為一種無創(chuàng)、安全、簡便的神經刺激療法，在抑郁癥的中西醫(yī)結合治療中有著重要應用價值。本研究存在不足，首先樣本量較小，其所得結果仍需更多研究加以驗證。