任海霞 李麗

【摘要】 彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）中最常見的一個(gè)亞型。雖然利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿和潑尼松的R-CHOP方案治療DLBCL效果較好，但仍有部分患者出現(xiàn)疾病的復(fù)發(fā)或難治，如何優(yōu)化DLBCL患者的治療方案已成為國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)問題。近年來，靶向治療、免疫治療的研究成果展示了良好的應(yīng)用前景。本文將就其最新治療進(jìn)展作一綜述。

【關(guān)鍵詞】B細(xì)胞淋巴瘤 免疫治療 靶向治療

【中圖分類號(hào)】R733 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2026-5328（2021）08-123-02

彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是來源于B細(xì)胞的成人非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL），約占每年診斷非霍奇金淋巴瘤的32.5%[1]，目前，R-CHOP方案仍是治療DLBCL的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，接受治療后50%～60% DLBCL患者能達(dá)到完全緩解（CR），仍有5%患者僅能獲得部分緩解（PR），且20%～30%患者出現(xiàn)疾病的難治或復(fù)發(fā)[2]。復(fù)發(fā)難治性患者接受二線療法后僅有約60%產(chǎn)生應(yīng)答，總生存率（OS）為4個(gè)月，2年生存率約為20%[3]。如何改善患者的預(yù)后，延長患者的生存期成為亟待解決的臨床問題。隨著分子生物學(xué)和細(xì)胞免疫學(xué)的發(fā)展，靶向藥物和免疫治療的研究也不斷深入，為DLBCL治療提供了新的思路。

1 免疫治療

人體免疫系統(tǒng)正常工作時(shí)，能自主識(shí)別腫瘤細(xì)胞特異性抗原并清除腫瘤細(xì)胞[4]。腫瘤免疫治療是通過恢復(fù)人體正常免疫反應(yīng)，從而控制與殺傷腫瘤細(xì)胞，近年來，這種方法治療DLBCL也得到了廣泛認(rèn)可。來那度胺作為第二代生物免疫調(diào)節(jié)劑，可有效調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫，近年來多項(xiàng)研究表明，來那度胺單藥使用或聯(lián)合其他化療方案在難治/復(fù)發(fā)DLBCL均有明顯療效。Nowakowski[5]等在一項(xiàng)Ⅱ期研究中發(fā)現(xiàn)，不考慮細(xì)胞來源情況下，綜合分析所有的DLBCL病例，R‐CHOP聯(lián)合來那度胺方案較單獨(dú)使用R‐CHOP方案可提高患者的無進(jìn)展生存期（PFS）。但目前國內(nèi)外學(xué)者對(duì)于來那度胺治療DLBCL效果、預(yù)后及不良反應(yīng)相關(guān)報(bào)道較少，仍需要進(jìn)行深入研究。嵌合抗原受體T（CAR-T） 細(xì)胞是T淋巴細(xì)胞識(shí)別并結(jié)合特異性CAR基因，重組形成一種新型效應(yīng)的T細(xì)胞，這種細(xì)胞能識(shí)別和消除B細(xì)胞淋巴瘤患者特定的癌細(xì)胞。CD19常在B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞表面穩(wěn)定表達(dá)，故CD19是最常見的CAR-T靶點(diǎn)。CTL019是以CD19為靶點(diǎn)的一種CAR-T細(xì)胞，實(shí)驗(yàn)顯示，CTL019治療復(fù)發(fā)/難治DLBCL患者總反應(yīng)率（ORR）較高，且長期隨訪發(fā)現(xiàn)，接受CTL019治療后獲得CR的患者能夠達(dá)到持續(xù)緩解狀態(tài)[6]。但現(xiàn)今CAR-T應(yīng)用仍存在諸多問題，譬如基因重組成功率低、重組T細(xì)胞活性弱等等，有待于進(jìn)一步探究解決。

2 靶向治療

腫瘤靶向治療是指在分子水平基礎(chǔ)上，研究腫瘤細(xì)胞信號(hào)通路相關(guān)作用機(jī)制，明確其致癌靶點(diǎn)，進(jìn)而研發(fā)相應(yīng)治療藥物的過程。靶向藥物與致癌靶點(diǎn)結(jié)合后，可特異性誘導(dǎo)靶點(diǎn)處腫瘤細(xì)胞的凋亡，且不會(huì)損傷周圍的正常組織細(xì)胞。硼替佐米是一種蛋白酶體可逆抑制劑，它既能防止IκB激酶的降解使NF-κB通路保持失活狀態(tài)，又能抑制負(fù)性調(diào)節(jié)因子的降解使細(xì)胞周期阻滯[7]。在Dunleavy[8]等臨床研究中，硼替佐米聯(lián)合R-CHOP方案以及硼替佐米聯(lián)合利妥昔單抗聯(lián)合依托泊苷+多柔比星+長春新堿+環(huán)磷酰胺+潑尼松（DA-EPOCH）方案治療復(fù)發(fā)/難治DLBCL，可顯著提高ORR（ABC型83%和GCB型13%）并延長中位OS （ABC型10.8個(gè)月和GCB型3.4個(gè)月），合理推測，硼替佐米聯(lián)合化療對(duì)ABC型DLBCL效果優(yōu)于GCB型DLBCL。但大量研究結(jié)果仍顯示，硼替佐米聯(lián)合化療未必優(yōu)于單用化療藥物（差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義），這需要更多臨床試驗(yàn)佐證。伊布替尼是較常見的BTK抑制劑，可針對(duì)BCR的信號(hào)通路特異性地殺傷其活化細(xì)胞，抑制B細(xì)胞腫瘤的增殖并促進(jìn)凋亡[9]。Wilson[10]等人研究發(fā)現(xiàn)，伊布替尼對(duì)不同亞型的DLBCL的ORR分別為（ABC型37%和GCB型5%），因此可以推測，伊布替尼對(duì)ABC型DLBCL療效更佳。目前，伊布替尼治療DLBCL的副反應(yīng)仍較多，而第二代的BTK抑制劑相對(duì)具有更強(qiáng)的BTK選擇性和較少副作用，當(dāng)前正處于早期試驗(yàn)階段。

隨著免疫靶向治療方式的推陳出新，DLBCL患者的一線CR越來越高，盡管目前免疫靶向藥物研究進(jìn)展良好，但藥物治療的不良反應(yīng)仍存在，發(fā)生發(fā)展機(jī)制比較復(fù)雜，臨床試驗(yàn)方面相關(guān)論證還比較少，仍是我們當(dāng)前面臨的巨大挑戰(zhàn)。未來伴隨研究試驗(yàn)的不斷完善，這些新型藥物的研究進(jìn)程也會(huì)日趨加快，會(huì)有更多的治療方式供我們選擇。

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作者簡介：任海霞;1994年3月;女;漢族;籍貫（河北省張家口市）;碩士在讀;研究方向：血液內(nèi)科（白血病與淋巴瘤）。