王 競，周文犁，朱志先，周延安

(1.武漢大學人民醫(yī)院臨床心理科，武漢 430060；2.武漢大學人民醫(yī)院信息中心，武漢 430060；3.武漢大學人民醫(yī)院藥學部，武漢 430060)

精神藥物包括抗精神病藥、抗抑郁藥、心境穩(wěn)定藥、抗焦慮藥等，其藥品不良反應(ADRs)比較常見，可影響患者的用藥依從性[1-3]。有的藥品在臨床上可能出現(xiàn)嚴重的ADRs，如氯丙嗪、硫利達嗪可致阿-斯綜合征、猝死；氯氮平可引起粒細胞減少癥或粒細胞缺乏癥，甚至致死；奧氮平可導致糖尿病患者發(fā)生酮癥酸中毒或昏迷，甚至危及生命；阿米替林可致猝死；碳酸鋰血藥濃度達到3.5 mmol/L時可致死。為了安全、有效、合理地使用這些藥品，《臨床用藥須知》規(guī)定了8項基本原則及住院患者用藥監(jiān)測[4],國家藥品監(jiān)管部門要求加強抗精神病藥的ADRs監(jiān)測，關注非典型抗精神病藥的嚴重ADRs[5]。本研究通過檢索文獻，統(tǒng)計我國醫(yī)藥科技期刊報道的精神藥物相關死亡病例，并予以分析、評價，為合理應用精神藥物，防治嚴重ADRs提供參考。

1 資料和方法

1.1 資料 收集國內(nèi)醫(yī)藥科技期刊1978-2019年公開出版發(fā)行的精神藥物相關死亡的病例報道[6-10]，包括回顧性精神科臨床死亡病例報道、精神藥物ADRs死亡個案報道、醫(yī)療機構與ADRs監(jiān)測中心的監(jiān)測結(jié)果報道等。

1.2 方法 檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(中國知網(wǎng))、超星期刊、萬方數(shù)據(jù)-數(shù)字化期刊群、維普科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)、中華醫(yī)學會數(shù)字化期刊數(shù)據(jù)庫，從主題欄中以精神藥物或其藥品通用名、嚴重ADRs、精神科死亡病例等進行檢索、統(tǒng)計。病例納入標準：(1)臨床死亡原因為猝死、食物噎死、窒息死亡、用藥死亡、用藥期間死亡、喉頭或呼吸道梗塞死亡、粒細胞減少或粒細胞缺乏癥死亡、電解質(zhì)紊亂致死、神經(jīng)阻滯藥惡性綜合征死亡、腸麻痹性梗阻致死、藥物中毒死亡、藥物過敏致死；(2)死亡病例和抗精神藥物的關聯(lián)性為“肯定”、“很可能”、“可能”3個等級。病例排除標準：(1)精神障礙性疾病伴軀體疾病死亡、自殺或他殺、摔倒或車禍死亡；(2)ADRs和藥品的關聯(lián)性為“待評價”、“無法評價”2個等級。

2 結(jié) 果

2.1 精神藥物相關死亡病例分類統(tǒng)計

2.1.1 涉及的藥品 精神藥物相關死亡涉及4類藥物：(1)抗精神病藥：第一代抗精神病藥有氯丙嗪、奮乃靜、氟奮乃靜、哌泊噻嗪、三氟拉嗪、硫利達嗪、氟哌啶醇、五氟利多、氯普噻噸、舒必利；第二代抗精神病藥有氯氮平、奧氮平、喹硫平、利培酮、阿立哌唑、齊拉西酮、氨磺必利。(2)抗抑郁藥：三環(huán)類抗抑郁藥阿米替林、丙米嗪、氯米帕明；四環(huán)類抗抑郁藥馬普替林；選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑氟西汀、帕羅西汀、舍曲林；5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑制藥文拉法辛；(3)心境穩(wěn)定劑：碳酸鋰、丙戊酸鈉、拉莫三嗪；(4)抗焦慮藥：氯硝西泮、地西泮、阿普唑侖、艾司唑侖、勞拉西泮。死亡病例未涉及精神興奮藥和腦功能改善藥。

2.1.2 死亡病例的性別和年齡分布 由158份臨床報告統(tǒng)計有7553例在院期間死亡的精神疾病患者，其中精神藥物相關死亡1729例(22.89%)。男665例，女354例，性別不詳710例，男女之比為1.88∶1。病例死亡時間為1954-2018年。有1096例病例標注了死亡時段，其中1954-1998年有958例(87.41%)，1999-2018年有138例(12.59%)。精神藥物相關死亡病例的年齡分布統(tǒng)計結(jié)果見表1。由表1可見，精神藥物相關死亡病例的年齡主要為40～69歲，占50.55%。

2.2 死亡原因統(tǒng)計 按照死亡原因?qū)⒉±M行分類統(tǒng)計，結(jié)果見表2。病例數(shù)最多的死因為猝死，其次為噎食和窒息、神經(jīng)阻滯藥惡性綜合征、腸梗阻、粒細胞減少癥、電解質(zhì)紊亂、過敏性休克、剝脫性皮炎。其他92例病例的死因為肝壞死、胰腺壞死、肺栓塞、腎衰竭、過度鎮(zhèn)靜、呼吸抑制等。

表2 精神藥物相關死亡病例的死亡原因統(tǒng)計結(jié)果Table 2 Statistical results of death cases related to psychotropic drugs

猝死是最兇險且難以預防和搶救的死因，病例死亡前大多沒有危重癥征兆，臨床監(jiān)測僅發(fā)現(xiàn)心電圖異常，但難以控制，臨床確定多為心源性猝死及腦血管意外、肺栓塞[11-13]。猝死病例使用一種精神藥物的有185例：氯氮平75例、氯丙嗪47例、奮乃靜19例、舒必利11例、氟哌啶醇10例、奧氮平4例、利培酮2例、氨磺必利2例、氟奮乃靜2例、哌泊噻嗪2例、氯普噻噸2例，三氟拉嗪、癸酸氟哌啶醇、五氟利多、硫利達嗪、阿立哌唑、齊拉西酮、碳酸鋰、地西泮、艾司唑侖各1例。猝死病例使用2種精神藥物的有46例。與氯氮平聯(lián)用的共13例，其中氯丙嗪2例、舒必利2例、氟哌啶醇片2例，碳酸鋰、丙戊酸鈉、丙米嗪、氯米帕明、氯硝西泮、阿普唑侖、艾司唑侖各1例。與奮乃靜聯(lián)用共7例，其中氯硝西泮3例、碳酸鋰2例，丙戊酸鈉、丙米嗪各1例。與氯丙嗪片劑聯(lián)用共6例，其中氟哌啶醇片劑3例，舒必利、碳酸鋰、氯硝西泮各1例。與氟哌啶醇片聯(lián)用共6例，其中舒必利5例、地西泮1例。與利培酮聯(lián)用共6例，其中氯硝西泮5例、喹硫平1例。另外，氯丙嗪注射液聯(lián)用氟哌啶醇注射液3例，氟奮乃靜聯(lián)用舒必利3例，三氟拉嗪聯(lián)用丙戊酸鈉1例，阿立哌唑聯(lián)用阿普唑侖1例。猝死病例使用3種精神藥物的有4例，均為氯丙嗪、氟哌啶醇和碳酸鋰三藥聯(lián)用。

2.3 使用精神藥物病例數(shù)統(tǒng)計 統(tǒng)計顯示，死亡病例中有1223例標明了34種精神藥物。(1)18種抗精神病藥使用例次為1083例(88.55%)，其中氯丙嗪339例、氯氮平312例、氟哌啶醇132例、奮乃靜112例、舒必利87例、利培酮29例、奧氮平11例、氯普噻噸10例、氟奮乃靜10例、阿立哌唑8例、五氟利多8例、氟哌啶醇癸酸酯7例、三氟拉嗪5例、喹硫平4例、氨磺必利3例、硫利達嗪2例、齊拉西酮2例、哌泊噻嗪2例。(2)3種心境穩(wěn)定劑使用例次為72例(5.89%)，其中碳酸鋰54例、丙戊酸鈉16例、拉莫三嗪2例。(3)8種抗抑郁藥使用例次為35例(2.86%)，其中氯米帕明10例、文拉法辛7例、阿米替林6例、氟西汀4例、丙米嗪4例、帕羅西汀2例、舍曲林1例、馬普替林1例。(4)5種抗焦慮藥使用例次為33例(2.70%)，其中氯硝西泮19例、地西泮7例、阿普唑侖4例、艾司唑侖2例、勞拉西泮1例。上述結(jié)果表明，精神藥物相關死亡主要涉及抗精神病藥物，其次為心境穩(wěn)定劑、抗抑郁藥和抗焦慮藥。

使用例次居前10位的精神藥物為氯丙嗪(339例，占30.54%)、氯氮平(312例，占28.11%)、氟哌啶醇(132例，占11.89%)、奮乃靜(112例，占10.09%)、舒必利(87例，占7.84%)、碳酸鋰(54例，占4.86%)、利培酮(29例，占2.61%)、氯硝西泮(19例，占1.71%)、丙戊酸鈉(15例，占1.35%)、奧氮平(11例，占0.99%)。這10種藥品涉及死亡病例的64.20%，可見導致死亡的精神藥物主要是第一代抗精神病藥，以及第二代抗精神病藥物中的氯氮平、利培酮和奧氮平。

3 討 論

本研究用文獻評價方法統(tǒng)計國內(nèi)報道的精神藥物相關死亡病例，男性多于女性，年齡多為40～69歲，涉及藥品主要為第一代抗精神病藥的氯丙嗪、氟哌啶醇、奮乃靜、舒必利等，第二代抗精神病藥的氯氮平、利培酮和奧氮平。死亡原因多為猝死、噎食和窒息、神經(jīng)阻滯惡性綜合征。死亡病例大多發(fā)生于1998年之前。實驗研究和尸體司法鑒定[11，13-15]表明，猝死病例主要是心源性死亡，即心肌梗死、肺心病。病理特征是心肌缺血、心肌炎、肺炎等，可見心肌嗜酸性粒細胞及淋巴細胞浸潤。精神藥物在體內(nèi)可以積蓄，引起鈉離子通道阻斷、多巴胺受體阻斷及抗膽堿能作用，去甲腎上腺素釋放增加，從而導致心肌缺血、壞死，臨床表現(xiàn)為折返性心律失常、室顫等心功能損害癥狀。故對應用精神藥物的患者應注意監(jiān)測心功能。

上述死亡病例相關藥品多為第一代抗精神病藥，如吩噻嗪類藥物可引起心律紊亂、傳導阻滯、低鉀性室性心律失常，均可發(fā)展為室顫而導致死亡。猝死的誘因有進食、排大便、活動、興奮、躁動以及肺梗塞。第二代抗精神病藥的氯氮平、抗抑郁藥阿米替林可導致粒細胞減少癥或粒細胞缺乏癥，臨床表現(xiàn)為畏寒、高熱、咽部疼痛與潰瘍，重癥時極易導致死亡。

隨著第二代抗精神病藥的廣泛應用，氯氮平、利培酮、奧氮平的藥物相關性死亡病例逐漸增多，而第一代抗精神病藥氯丙嗪、氟哌啶醇、奮乃靜等相關死亡病例目前報道得較少。臨床仍然應當重視預防精神藥物的嚴重ADRs，特別是對聯(lián)合應用多種抗精神病藥的現(xiàn)象[16]必須進行宣教，督促改正。

防治精神藥物相關死亡首先應遵守用藥原則，以新型藥物使用為主，無必要則不聯(lián)合使用精神藥物，如果必須聯(lián)合用藥則使用化學結(jié)構不同、藥理作用有所區(qū)別的藥品。制訂個體化用藥方案，小劑量開始，逐步增加，然后適當減少，并且維持不少于2年[4]。使用精神藥物的患者應密切監(jiān)護ADRs，一旦發(fā)生嚴重ADRs，立即終止用藥，對癥處理。住院患者病情嚴重，并且大部分不能生活自理，需要護理人員精細護理，確?；颊唢嬍骋?guī)律和營養(yǎng)豐富。伴發(fā)軀體疾病要規(guī)范化治療，嚴密監(jiān)測嚴重ADRs并且及時處理。