翟曉波 (同濟大學附屬東方醫(yī)院藥學部，上海 200120)

新型冠狀病毒肺炎(Corona Virus Disease-2019,COVID-19)是高致病性、高傳染性疾病，符合以下任意一項者可判斷為危重型：出現(xiàn)呼吸衰竭且需要機械通氣，出現(xiàn)休克，合并其他器官功能衰竭需重癥監(jiān)護室(ICU)監(jiān)護治療[1]。本文討論了1例危重型COVID-19患者由于長期臥床、予氣管插管呼吸機輔助通氣、發(fā)生多重耐藥菌以及真菌的嚴重感染、使用體外膜肺氧合(ECMO)并肝素抗凝治療等，在藥物治療過程中先后發(fā)生了血紅蛋白進行性下降、右側(cè)頸部右胸管引流處滲血、左側(cè)下肢股淺靜脈血栓形成、舌根部大出血等用藥相關問題。作者對其病情進行了深入的分析和討論，以期為類似病例治療提供經(jīng)驗，提高臨床用藥的安全性和有效性。

1 病例資料

患者，女，63歲，因COVID-19于2020-01-22至定點醫(yī)院就診，收治入院。患者否認高血壓、糖尿病、心臟病等慢性疾病史?；颊咦≡浩陂g的重要臨床信息及治療時間軸見圖1。

2 用藥分析

2.1 血紅蛋白下降與應激性潰瘍可能的相關性 該患者出現(xiàn)的血紅蛋白下降很可能與應激性潰瘍相關。d 6患者血紅蛋白100 g/L，d 18血紅蛋白85 g/L，d 21停用奧美拉唑鈉，d 35血紅蛋白降至67 g/L?；颊甙l(fā)生嚴重貧血，除了嚴重感染導致的消耗外，不能排除應激性潰瘍出血的可能性。雖然沒有監(jiān)測到大便隱血陽性，但不明原因的血紅蛋白下降可作為應激性潰瘍的診斷依據(jù)[2]?；颊叽嬖?個應激源和2個危險因素，3個應激源分別是急性呼吸衰竭、膿毒血癥(降鈣素原6.51 mg/L)、嚴重心理應激(煩躁、焦慮)，2個危險因素分別是氣管插管呼吸機輔助通氣、予肝素鈉20 U/(kg·h)，持續(xù)微泵。具備應激源并且同時具備≥2個高危因素的高風險人群應給予奧美拉唑40 mg，q12 h；泮托拉唑80 mg，qd或40 mg，q12 h；蘭索拉唑30 mg，q12 h；埃索美拉唑40 mg，q12 h[2-3]。實際上，該患者在治療過程中卻在d 49停用了奧美拉唑鈉。

2.2 引流處滲血可能與ECMO期間肝素過量有相關性 ECMO輔助期間，患者始終處于持續(xù)高凝狀態(tài)，血栓栓塞發(fā)生率高達20%。肝素是ECMO輔助期間最常用的抗凝劑，予小劑量肝素[10～50 U/(kg·h)]，應持續(xù)泵入[4]，但也增加出血風險。有研究報道，在ECMO輔助期間予以小劑量[10～50 U/(kg·d)]肝素，出血發(fā)生率為12%～52%，在血栓栓塞風險與出血并發(fā)癥之間找到合適的平衡點[5]。在肝素治療期間，建議控制APTT為正常值上限的1.5～2.5倍，血小板計數(shù)控制在50×109/L以上[6]。ECMO輔助期間出血的部位主要是手術切口和插管部位，主要原因包括插管或手術部位止血不徹底，肝素抗凝，長時間心肺轉(zhuǎn)流等導致凝血因子缺乏，血小板減少等[7]。該患者于d 23晚上22:00開始予ECMO，d 70結(jié)束，d 38監(jiān)測APTT 154.6 s(正常值20～40 s)，提示肝素過量，右側(cè)胸管引流出1200 ml淡血性液體；d 42右頸部及右胸管引流處滲血量大，血紅蛋白降至73 g/L；d 44和d 45分別引出100 ml血性胸液，d 46監(jiān)測APTT 169.2 s，提示肝素過量，d 47引流出血性胸液200 ml。因此，在ECMO期間應調(diào)整好肝素的用量，使APTT維持在60～100 s，從而可以在降低栓塞風險的同時不增加出血風險。

2.3 左側(cè)下肢股淺靜脈血栓可能與脫水有相關性 ECMO系統(tǒng)血栓也是ECMO支持患者不可忽視的并發(fā)癥。ECMO雖然使用了組織相容性較好的材料，但是長時間ECMO支持仍難以避免大量血液成分的破壞，再加上抗凝不充分等因素均可導致血栓形成，造成ECMO系統(tǒng)栓塞。血栓脫落則會導致重要器官栓塞，主要表現(xiàn)為腦血管栓塞、肢體血管栓塞等[7]。

該患者具有深靜脈血栓形成極高危風險。經(jīng)Pauda評估：臥床>72 h,3分;心衰、呼吸衰竭1分；急性感染，1分；予糖皮質(zhì)激素，1分，總分(6分)≥4分，屬于血栓形成高危人群[8]。該患者還存在脫水、低血容量。d 23患者體溫39.3 ℃，血鈉156 mmol/L，水丟失量=(實際血鈉-140)÷140×實際體重×0.5(女性0.4)=(156-140)÷140×60×0.4=2.7 L。d 53-54予托拉塞米10 mg，qd，d 54測得血鈉151 mmol/L，同理可估算出水丟失量為1.9 L。脫水、低血容量可致血中凝血因子濃度升高，周圍血管供血不足，可降低抗凝藥物和抗纖溶藥物的作用，發(fā)生脫水的原因主要是利尿后血容量下降，致使血中凝血因子濃度升高；并且利尿使肝血液供應改善，肝臟合成凝血因子增多。導致水分丟失，血容量不足的其他原因是：(1)患者因肺部感染和心衰而呼吸急促，每天呼出水分可能>1000 ml[9]。(2)高熱可使皮膚蒸發(fā)水分>1000 ml，若患者出汗則蒸發(fā)的水分更多。因此，患者每天經(jīng)非腎臟途徑排出的水分>2000 ml。 并且， 因嚴重疾病飲食攝入很少，胃納差，水分可能進入第三間隙積聚，如胸水、腹水。d 40-53患者予維生素C 10 g+5%GS 100 ml，qd，每日予大劑量維生素C，可引起深靜脈血栓形成，血管內(nèi)凝血，干擾抗凝藥的抗凝效果[10]。

2.4 ECMO期間發(fā)生咽喉、鼻大出血休克的原因 患者在d 60發(fā)生口腔滲血，d 61-62咽喉、鼻又有出血，d 68停用肝素。d 69早晨6:30口腔冒血，血壓降至70/40 mm Hg，晚上23:00耳鼻喉科醫(yī)師發(fā)現(xiàn)患者舌根部有血滲出，判斷動脈出血可能性大。(1)舌根部位于呼吸入口處，解剖部位隱蔽，一旦發(fā)生急性出血，患者自救乏力，可能因救治困難或不及時，導致窒息或休克致命。對于舌根部出血，普通的止血措施(如壓迫填塞)難以操作，甚至可能加重窒息。舌根部出血常伴有周邊軟組織的嚴重腫脹，加上吞咽反射和惡心反應，患者難以配合治療。針對病因，分別行清創(chuàng)縫合、局部注射硬化劑或結(jié)扎頸外動脈[11]。(2)患者屬于出血高風險合并栓塞高風險，發(fā)生咽喉、鼻出血，應及時查找原因并止血，否則引發(fā)大出血的風險極高。醫(yī)師考慮到出血風險將肝素減量，又會增加栓塞的風險。

3 小 結(jié)

在COVID-19的藥物治療過程中，很容易發(fā)生與用藥相關的問題，應引起高度重視。用藥相關問題包括用藥不符合適應證、給藥劑量或療程不適宜、違反禁忌證、有害的藥物相互作用、藥品不良反應等。危重型COVID-19患者往往是高齡人群，合并有多種基礎疾病，存在多臟器功能衰竭，需要接受損傷性操作，容易發(fā)生嚴重感染，病情動態(tài)變化快，用藥種類繁多，用藥相關問題的發(fā)生率較高。用藥相關問題可能延長住院時間，提高住院費用，增加死亡風險。發(fā)現(xiàn)用藥相關問題并說服醫(yī)師調(diào)整用藥方案，是臨床藥師的職責所在。從上述病例中臨床藥師發(fā)現(xiàn)了4個與大出血休克和深靜脈血栓可能有關的用藥相關問題。(1)具備應激源并且具備≥2個高危因素的高風險人群，應給予足量質(zhì)子泵抑制劑。對應激源及危險因素應予動態(tài)評估，在其未消除之前，不能停用質(zhì)子泵抑制劑。(2)肝素是ECMO輔助期間最常用的抗凝劑，建議APTT為正常上限的1.5～2.5倍，應密切監(jiān)測APTT，以便及時調(diào)整肝素泵入量，將出血和栓塞風險降到最低。(3)栓塞風險高的患者尤其應防止脫水、低血容量，慎用利尿劑，可根據(jù)血鈉水平等估算脫水量，脫水時及時補足。(4)栓塞風險高的患者不宜予大劑量維生素C。另外，還有一個診療方面的問題：ECMO輔助期間予肝素抗凝使出血風險極高，患者在d 60出現(xiàn)口腔內(nèi)滲血，應引起高度重視。當時若能請?？漆t(yī)師會診，及時發(fā)現(xiàn)舌根部出血并予對癥、對因治療，就有可能避免d 69的失血性休克。

綜上所述，該患者治療過程中的用藥相關問題是客觀存在的，如能及時發(fā)現(xiàn)并改進，就有可能降低死亡風險。