王小楠，劉洪濤，董占軍*

(1.河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，石家莊 050017；2.河北省人民醫(yī)院藥學(xué)部，石家莊 050051)

在生理?xiàng)l件下，每天約有180 g葡萄糖被腎小球過(guò)濾，并被腎小管完全吸收。在2型糖尿病患者中，當(dāng)血糖濃度>2 g/L(11.1 mmol/L)的閾值時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)尿糖。腎小管將腎小球中的葡萄糖重吸收入血，約90%經(jīng)鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium glucose co-transporter 2,SGLT2)重吸收，10%左右通過(guò)SGLT1重吸收[1]。SGLT2抑制劑(SGLT2i)是一種新型降糖藥，通過(guò)抑制腎臟SGLT2強(qiáng)效排糖，抑制腸道SGLT1減少腸道葡萄糖吸收[2]，從而降低血糖。

SGLT2i類藥物改善心血管和腎臟結(jié)局可能是一種類效應(yīng)。以心血管為主要研究結(jié)局的臨床研究EMPA-REG、CANVAS、DECLARE-TIMI58、DAPA-HF證實(shí)了這類藥物對(duì)心血管的保護(hù)作用以及潛在的腎臟保護(hù)作用；以腎臟為主要研究結(jié)局的臨床研究CREDENCE、DAPA-CKD、EMPA-KIDNEY證實(shí)了該類藥物的腎臟保護(hù)作用。但這些臨床獲益機(jī)制尚不明確，本文總結(jié)了可能的作用機(jī)制。

1 SGLT2i參與心臟保護(hù)的潛在機(jī)制

1.1 血流動(dòng)力學(xué) 利鈉和利尿引起的容積收縮，可能是SGLT2i改善心血管結(jié)局的主要因素。LYTVYN等[3]研究表明，SGLT2i通過(guò)促進(jìn)尿Na+排泄和滲透性利尿，降低了患者的心臟前負(fù)荷。HEERSPINK等[4]研究表明，SGLT2i可導(dǎo)致血漿容量減少和紅細(xì)胞數(shù)量增加。HALLOW等[5]研究表明，SGLT2i消除的組織液容積大于消除的循環(huán)血容量，從而緩解充血。SGLT2i可以降低血壓，較低的血壓會(huì)降低心室充盈壓，從而降低心臟后負(fù)荷，改善心室動(dòng)脈耦合和心臟做功效率[6]。

1.2 心臟鈉-氫交換器 抑制心臟鈉-氫交換(sodium-hydrogen exchanger，NHE)可能是SGLT2i改善心血管結(jié)局的機(jī)制之一。SGLT2i抑制心臟鈉-氫交換器1(NHE1)，降低細(xì)胞質(zhì)中Na+和Ca2+水平，增加線粒體中Ca2+水平。SGLT2i抑制NHE的獲益(如最小化心肌損傷、肥大、纖維化和重塑)已經(jīng)在多種實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械玫津?yàn)證[7]。在從兔和大鼠心臟分離的心室肌細(xì)胞中，恩格列凈抑制NHE，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度降低[8]。達(dá)格列凈和卡格列凈的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)亦得到類似結(jié)果[9]。

1.3 心肌能量 正常心肌細(xì)胞能量代謝方式約95%為線粒體氧化磷酸化，代謝底物包括葡萄糖、游離脂肪酸(free fatty acid,FFA)、乳酸、酮體和氨基酸。正常心肌細(xì)胞可根據(jù)工作負(fù)荷、激素、組織灌注、底物可及性等情況，迅速轉(zhuǎn)換底物來(lái)源[10]。2型糖尿病患者因外周胰島素抵抗，導(dǎo)致葡萄糖氧化減少，F(xiàn)FA氧化增多[11]。SGLT2i通過(guò)改變能量底物，增加葡萄糖氧化和生酮作用，提高心臟做功效率[12-13]。

1.4 心室重構(gòu) 左心室重構(gòu)以肥大、炎癥、細(xì)胞外基質(zhì)增加和心肌細(xì)胞死亡為特征，SGLT2i可能通過(guò)抑制左心室重構(gòu)發(fā)揮保護(hù)作用。CONNELLY等[14]研究表明，恩格列凈可降低大鼠左心室重量，改善舒張功能。LEE等[15]研究顯示，恩格列凈可改善大鼠心房、心室重構(gòu)，減輕心臟纖維化，并使心力衰竭基因表達(dá)正?；?。SHI等[16]研究表明，達(dá)格列凈可改善小鼠心臟收縮功能，減少心肌細(xì)胞凋亡。

1.5 神經(jīng)激素 SGLT2i通過(guò)降低心臟和腎臟中酪氨酸羥化酶和去甲腎上腺素水平，從而起到利鈉和利尿作用[17]。恩格列凈可降低肝臟門靜脈胰島素/胰高血糖素比值[10]。胰高血糖素可以產(chǎn)生正性肌力和變時(shí)效應(yīng)，SGLT2i可能通過(guò)降低胰高血糖素水平，從而降低交感神經(jīng)的活性[10,18]。

1.6 其他機(jī)制 在細(xì)胞質(zhì)或者動(dòng)脈粥樣斑塊中，尿酸會(huì)促進(jìn)氧化應(yīng)激并導(dǎo)致心血管疾病。研究表明，SGLT2i可以降低2型糖尿病患者的尿酸水平[19]。MUSTROPH等[20]研究顯示，恩格列凈可降低小鼠心室肌細(xì)胞中鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性激酶Ⅱ(Ca2+/calmodulin-dependent kinase Ⅱ,CaMKⅡ)活性，升高肌漿網(wǎng)中Ca2+濃度，改善心肌收縮力。自噬和溶酶體降解過(guò)程對(duì)于關(guān)鍵器官是至關(guān)重要的。SGLT2i可能通過(guò)增強(qiáng)存在功能障礙的細(xì)胞器的夜間分解代謝能力，增強(qiáng)了其自噬和溶酶體降解功能[21]。

2 SGLT2i參與腎臟保護(hù)的潛在機(jī)制

SGLT2i對(duì)腎臟的保護(hù)作用是由血液動(dòng)力學(xué)和非血液動(dòng)力學(xué)機(jī)制介導(dǎo)的。SGLT2i對(duì)心功能的改善可能有助于阻止“惡性心腎循環(huán)”對(duì)腎臟產(chǎn)生影響。

2.1 管球反饋 在生理狀態(tài)下，腎臟通過(guò)管球反饋來(lái)維持腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate,GFR)的穩(wěn)定。在慢性高血糖狀態(tài)下，SGLT2對(duì)Na+和葡萄糖的吸收增加，致密斑部位Na+濃度下降，導(dǎo)致入球小動(dòng)脈擴(kuò)張，GFR持續(xù)增加，形成高濾過(guò)狀態(tài)。SGLT2i通過(guò)減少Na+和葡萄糖重吸收，使致密斑部位Na+濃度增加，入球小動(dòng)脈收縮，從而降低腎小球高濾過(guò)和高滲透壓。SKRTIC等[22]研究顯示，恩格列凈降低腎小球內(nèi)壓力，減輕超濾狀態(tài)。WANNER等[23]研究表明，SGLT2i可延緩慢性腎臟疾病的進(jìn)展。

2.2 超級(jí)燃料假說(shuō) 超級(jí)燃料假說(shuō)亦可解釋SGLT2i對(duì)腎臟的保護(hù)作用。正常近端小管耗氧量約占腎臟的80%，代謝方式為線粒體氧化磷酸化，代謝底物包括乳酸、酮體、脂肪酸。高血糖使腎小管耗氧量增加，能量代謝方式改變，導(dǎo)致糖酵解和糖異生增加，β氧化減少。SGLT2i可以增加腎臟對(duì)酮體的利用，減少腎臟氧耗和低氧應(yīng)激，從而改善腎功能[10, 12]。

2.3 炎癥 SGLT2i介導(dǎo)的尿糖增加，促進(jìn)尿酸分泌到腎小管中，抑制了尿酸的下游影響，包括炎癥、氧化應(yīng)激和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活[24]。高血糖會(huì)增加活性氧含量并激活炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致糖尿病腎病[25]。研究表明，卡格列凈可降低小鼠腎內(nèi)血管緊張素原水平，減少單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕腎臟炎癥和腎小管纖維化[26]。SGLT2i還可以降低小鼠炎性小體活性，減輕炎癥反應(yīng)[27]。HEERSPINK等[28]研究表明，卡格列凈可降低腫瘤壞死因子受體1、白介素6、基質(zhì)金屬蛋白酶7和纖連蛋白1的水平。

2.4 糖-鹽-水效應(yīng) SGLT2i可能是通過(guò)促進(jìn)尿糖、尿鈉排泄和血容量降低多種作用發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。尿糖增加，糖化血紅蛋白降低，從而減少糖毒性及炎癥反應(yīng)；尿糖增加同時(shí)能量排出增加，底物由葡萄糖轉(zhuǎn)為脂肪，降低總體脂含量及心外膜脂肪，減輕了炎癥反應(yīng)和腎臟纖維化。此外，尿糖增加促進(jìn)尿酸分泌到腎小管，使血尿酸降低，可改善動(dòng)脈粥樣硬化。尿鈉排泄增加，使機(jī)體血壓下降，從而改善動(dòng)脈粥樣硬化；尿鈉增加激活管球反饋，導(dǎo)致入球小動(dòng)脈收縮，改善腎小球高壓及高濾過(guò)。整體血容量降低，不激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，可能是SGLT2i改善腎臟結(jié)局的機(jī)制之一[29]。

2.5 缺氧誘導(dǎo)因子 腎小管缺氧是糖尿病腎病不同階段的的共同特征，低氧導(dǎo)致糖尿病腎纖維化。缺氧狀態(tài)下，缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor,HIF)-1α發(fā)揮重要作用。在腎病合并2型糖尿病患者和動(dòng)物模型中，近端腎小管HIF-1α表達(dá)增加。研究表明，魯格列凈可抑制HIF-1α蛋白和HIF-1靶基因表達(dá)，降低腎臟耗氧量，改善人近端腎小管低氧狀態(tài)，減少小鼠腎皮質(zhì)HIF-1α蛋白和纖連蛋白的表達(dá)，并減輕腎小管損傷[30]。

2.6 NHE3 NHE3介導(dǎo)腸道和腎臟Na+重吸收，在維持細(xì)胞外體液穩(wěn)態(tài)和血壓調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用。研究表明，SGLT2i和NHE之間顯示共定位和正干擾，即抑制SGLT2會(huì)降低NHE3的活性，敲除NHE會(huì)降低SGLT2的表達(dá)并抑制SGLT2i的利鈉作用[31]。有研究提出，可通過(guò)將SGLT2與近端腎小管中NHE3耦合和研究SGLT1對(duì)黃斑中一氧化氮合酶(nitric oxide synthase 1，NOS1)活性的影響來(lái)分析腎臟獲益[32]。

2.7 其他機(jī)制 恩格列凈通過(guò)激活單磷酸腺苷活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK)抑制腎小管線粒體功能和自噬，改善腎臟狀態(tài)[33]。MULDER等[34]研究顯示，達(dá)格列凈減少了線粒體代謝的尿代謝物,改善了腎臟線粒體功能。SGLT2i可能通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的近端小管的細(xì)胞凋亡[35]，增加血細(xì)胞比容，減輕近端腎小管上皮的代謝壓力，發(fā)揮腎臟保護(hù)作用[36]。

3 小 結(jié)

盡管已有較多研究證明SGLT2i類藥物對(duì)心臟和腎臟等有益，但是其機(jī)制尚不明確，可能是心-腎-代謝共同作用的結(jié)果。 SGLT2i可能通過(guò)改善血流動(dòng)力學(xué)、抑制鈉-氫交換器、改善心肌能量代謝方式、抑制心室重構(gòu)、調(diào)節(jié)神經(jīng)激素等方式，發(fā)揮心血管保護(hù)作用;通過(guò)調(diào)節(jié)管球反饋、腎臟能量代謝方式、抑制炎癥反應(yīng)、糖-鹽-水效應(yīng)、抑制缺氧誘導(dǎo)因子和鈉-氫交換器等方式，發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。