沈春英，仇茂珍，顧 萌，相小強，韓 冰，袁 靜*

(1.復旦大學附屬閔行醫(yī)院藥劑科，上海 201199；2.上海市閔行區(qū)市場監(jiān)督管理局藥化科，上海 201199；3.復旦大學藥學院臨床藥學與藥事管理系，上海 201203)

世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)對藥物警戒(pharmacovigilance)的定義是：“發(fā)現(xiàn)、評估、理解和預防藥品不良反應或其他任何藥物相關(guān)問題的科學和活動”[1]。建立完善的藥物警戒體系對健全藥物監(jiān)管法律、法規(guī)和體制，開展臨床實踐和公共衛(wèi)生計劃都極為必要。例如，由于數(shù)據(jù)分析等問題，羅非昔布在上市后5年才確認其心臟藥品不良反應(ADRs)并撤出市場，導致了大量患者因心血管事件而猝死。有研究表明，如果可以采集1億名使用羅非昔布的患者信息，在3個月內(nèi)即可發(fā)現(xiàn)該藥物誘發(fā)心血管疾病的風險[2]。該事件也引起了人們對大數(shù)據(jù)用于藥物上市后監(jiān)測的重視。

近年來，隨著電子信息技術(shù)的發(fā)展，基于大數(shù)據(jù)的藥物警戒研究成為可能。自20世紀90年代以來,電子病歷(electronic medical record，EMR)系統(tǒng)已在美國和歐洲部分國家逐漸普及，使獲取醫(yī)療大數(shù)據(jù)成為可能。EMR是典型的大數(shù)據(jù)，通常包括數(shù)百萬人的醫(yī)療信息，符合大數(shù)據(jù)的“5V”特征，即體量大(volume)、生成速度快(velocity)、多樣性(variety)、價值性(value)和真實性(veracity)。

本文旨在介紹美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)在藥物警戒領(lǐng)域的最新研究動向，為我國藥物警戒系統(tǒng)的完善提供啟示和參考。

1 美國FDA的藥物警戒系統(tǒng)

美國藥物警戒工作由FDA的藥品審評與研究中心(Centre for Drug Evaluation and Research，CDER)負責，采用主動和被動相結(jié)合的方法監(jiān)測ADRs。美國藥品不良事件報告系統(tǒng)(FDA adverse event reporting system，F(xiàn)AERS)主要收集來自MedWatch自愿報告系統(tǒng)的數(shù)據(jù)和醫(yī)藥企業(yè)強制上報的數(shù)據(jù)[3]。除了用于自發(fā)報告的數(shù)據(jù)庫外，F(xiàn)DA近年來還通過其他數(shù)據(jù)來源，主動收集ADRs數(shù)據(jù)。

自2008年5月起，F(xiàn)DA啟動了“哨點倡議(sentinel initiative)”[4]?！吧邳c倡議”旨在探索利用大型電子病歷信息庫進行藥物警戒研究的可行性，以及作為現(xiàn)有被動監(jiān)測體系(FAERS)的有效補充。在“哨點倡議”成功后，F(xiàn)DA于2016年2月正式建立“哨點系統(tǒng)”。哨點系統(tǒng)中電子健康數(shù)據(jù)(electronic health records, EHRS)的主要來源是醫(yī)療保險賬單，其次來自醫(yī)療記錄。目前，其多站點分布式數(shù)據(jù)庫是世界上最大的用于醫(yī)療器械安全性評估的數(shù)據(jù)庫。根據(jù)FDA對哨點系統(tǒng)最新的戰(zhàn)略規(guī)劃，還將嘗試納入國家患者中心臨床研究網(wǎng)絡(luò)(PCORnet)等其他數(shù)據(jù)源[5]，旨在應用大數(shù)據(jù)等開發(fā)哨點系統(tǒng)的新功能。

在哨點系統(tǒng)中，F(xiàn)DA通過“主動風險識別與分析(active risk identification and analysis，ARIA)”系統(tǒng)來收集貫穿藥品全生命周期的安全信息，并根據(jù)其優(yōu)先等級進行分類，最后自動識別安全問題。哨點實施中心會將FDA篩選的安全問題制成單一的分析程序，繼而交給其合作機構(gòu)。目前，該中心已有18家合作機構(gòu)，包括醫(yī)院、大學、政府等非盈利科研機構(gòu)。合作機構(gòu)會在各自獨立的分布式系統(tǒng)中提取相關(guān)數(shù)據(jù)并獨立進行分析與評估。在獨立的分析過程中，各機構(gòu)利用通用數(shù)據(jù)模型(common data model,CDM)實現(xiàn)以相同的標準化計算機程序?qū)?shù)據(jù)進行處理。各合作機構(gòu)所得的分析結(jié)果由哨點實施中心進行標準化處理后進一步綜合處理和評估，最后反饋給FDA，由FDA決定是否將評估結(jié)果向公眾發(fā)布以及是否采取進一步的行動。該風險信號評估流程的優(yōu)勢是，分布式數(shù)據(jù)系統(tǒng)和通用數(shù)據(jù)模型可以在最大限度地保護患者的個人信息的基礎(chǔ)上，同時整合各個科研機構(gòu)在數(shù)據(jù)分析上的優(yōu)勢，以保證數(shù)據(jù)分析的準確性和高效性。截至2018年，哨點系統(tǒng)已分析了超過3億人的數(shù)據(jù)，成為FDA上市藥物安全性監(jiān)測工具庫的核心，對保障公眾用藥安全，提高公眾的生活質(zhì)量具有重要意義[6]。

2 我國的藥物警戒系統(tǒng)研究現(xiàn)狀

2016年，我國啟動了ADRs監(jiān)測哨點建設(shè)試點工作。經(jīng)過不懈的努力，我國的藥物警戒工作已初顯成效。2019年8月，我國新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》首次將藥物警戒制度寫入法律，標志著我國藥物警戒制度的建設(shè)與發(fā)展進入新篇章。但與美國和歐洲部分國家相比，仍存在一定的差距。2019-12-01，新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》正式施行，標志著我國藥品管理進入新時代。在新版《中華人民共和國藥品管理法》中，第十二條第二款中明確規(guī)定了“國家建立藥物警戒制度，對藥品不良反應及其他與用藥有關(guān)的有害反應進行監(jiān)測、識別、評估和控制”。該制度立足于藥品全生命周期的全方位藥品安全監(jiān)管制度，其建立健全是我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)與國際接軌的剛需。2020年1月，國家藥品不良反應監(jiān)測中心組織制定的《上市許可持有人藥品不良反應報告表(試行)》發(fā)布。2020年6月，為確保有效開展藥品上市后ADRs及其他與用藥有關(guān)的有害反應的監(jiān)測、識別、評估和控制工作，國家藥品不良反應監(jiān)測中心發(fā)布《藥物警戒委托協(xié)議撰寫指導原則(試行)》。藥物警戒相關(guān)法律的相繼頒布，意味著我國對藥物警戒工作的重視程度提升，將不斷推進藥物警戒制度的建設(shè)與發(fā)展。同時，藥物警戒制度的入法，也對藥品安全監(jiān)管提出了全新的挑戰(zhàn)。

我國藥物警戒系統(tǒng)的機構(gòu)設(shè)置可分為行政組織和技術(shù)組織。行政組織即國家藥品監(jiān)督管理局和地方藥品監(jiān)督管理局，技術(shù)組織即國家藥品不良反應監(jiān)測中心和34個省級藥品不良反應監(jiān)測中心。目前，我國也已初步形成主動和被動相結(jié)合的監(jiān)測系統(tǒng), 主動監(jiān)測平臺是藥品不良反應監(jiān)測平臺，被動監(jiān)測平臺是中國醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)(Chinese hospital pharmacovigilance system，CHPS)。藥品不良反應監(jiān)測平臺分為四級，分別為國家、省、市和縣。這種層級分明、層層上報的機構(gòu)設(shè)置符合我國幅員遼闊、人口眾多的國情。根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局最新發(fā)布的《國家藥品不良反應監(jiān)測年度報告(2020年)》，2020年全國ADRs監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)收到ADRs報告共計167.6萬份，相較于2019年的151.4萬份有較大提升[7]。截至2020年底，我國ADRs報告累計達到1687萬份。在縣級ADRs報告比例方面，相較于2019年的97.4%，2020年增加為98.3%；報告人職業(yè)中，非醫(yī)藥從業(yè)者占比從2019年的5.8%上升至2020年的6.3%，反映了我國ADRs監(jiān)測工作發(fā)展良好，藥物警戒意識普及率提高。

我國在2016年成立了基于CHPS的哨點聯(lián)盟。該聯(lián)盟旨在打造一個藥品安全智能監(jiān)管平臺，對真實世界的藥品安全性進行更為科學的預測和分析。CHPS 主動采集哨點醫(yī)療機構(gòu)報告的ADRs，解決了以往上報模式中存在的漏報率高、信息不完整等缺點，實現(xiàn)了對醫(yī)療機構(gòu)ADRs信息的線上生成、審核、上報、反饋和分析。目前，全國已有366家醫(yī)療機構(gòu)加入了該聯(lián)盟。美國FDA和中國國家藥品監(jiān)督管理局對ADRs的監(jiān)測模式見表1。

表1 美國食品藥品監(jiān)督管理局和中國國家藥品監(jiān)督管理局的主動監(jiān)測模式比較

現(xiàn)階段，我國藥物警戒工作面臨的挑戰(zhàn)主要是三個方面：數(shù)據(jù)質(zhì)量問題、數(shù)據(jù)分析能力和與國際接軌的挑戰(zhàn)。(1)數(shù)據(jù)質(zhì)量問題：高質(zhì)量的ADRs報告是對藥物安全性數(shù)據(jù)進行科學分析、獲得安全性信息并采取相應措施的重要條件?，F(xiàn)階段，由于我國大多數(shù)藥企的藥物警戒體系建設(shè)還處于初級階段，所報告的ADRs存在專業(yè)術(shù)語不規(guī)范、信息缺失以及數(shù)據(jù)的可溯源性差等不足。(2)數(shù)據(jù)分析能力：目前，我國在藥物警戒工作中的主要著力點還集中在ADRs數(shù)據(jù)的采集，對數(shù)據(jù)的分析關(guān)注較少。國家藥品監(jiān)督管理局近年來已積累了海量的ADRs數(shù)據(jù)，但在對這些大數(shù)據(jù)進行有效的數(shù)據(jù)挖掘并采取及時的藥品風險預測方面還需要進一步的提升。(3)與國際接軌的挑戰(zhàn)：我國的ADRs報告來源于不同的醫(yī)療機構(gòu)和藥企，由于缺乏統(tǒng)一的信息填寫標準，影響了對多方數(shù)據(jù)的整合分析以及與外國藥物警戒系統(tǒng)數(shù)據(jù)的分享交流。在統(tǒng)一標準的前提下，獲得更多的ADRs數(shù)據(jù)是發(fā)現(xiàn)某種藥物罕見、嚴重ADRs的重要途徑。

3 小 結(jié)

美國的哨點系統(tǒng)在藥物警戒方面的成功是基于高水平的、不斷發(fā)展的數(shù)據(jù)挖掘和分析系統(tǒng)。因此，針對我國藥物警戒數(shù)據(jù)庫在哨點數(shù)目、上報范圍、數(shù)據(jù)來源等方面存在的問題有以下幾點建議。

3.1 擴大覆蓋面 2016年，哨點聯(lián)盟的建立彌補了我國在藥物警戒主動監(jiān)測方面的缺乏，但在人口覆蓋率上還存在不足。美國哨點系統(tǒng)覆蓋率在2017年就已超過美國人口的一半[8]。雖然我國目前哨點聯(lián)盟所包含的醫(yī)療機構(gòu)已有366家，但人口覆蓋率仍較低，不足以解決我國眾多人口中存在的用藥安全性問題。因此，未來應呼吁更多的哨點機構(gòu)加入，并納入國內(nèi)現(xiàn)有的醫(yī)療衛(wèi)生數(shù)據(jù)庫來增加藥品安全信息數(shù)據(jù)量，從而提高藥品安全性監(jiān)管及風險預測的準確性。

3.2 增加數(shù)據(jù)來源 FDA的經(jīng)驗顯示了將多個數(shù)據(jù)源結(jié)合起來進行藥物警戒研究的巨大潛力。盡管如此，整合多個數(shù)據(jù)庫是極富挑戰(zhàn)性的，需要一定的專業(yè)知識。美國最近的經(jīng)驗提供了如何從不同數(shù)據(jù)庫中提取、處理和存儲統(tǒng)一數(shù)據(jù)的范例，以及在進行多數(shù)據(jù)庫安全分析時應該采用哪種工作模式，如何解釋結(jié)果等[9]。

3.3 加強數(shù)據(jù)分析能力 目前，CHPS系統(tǒng)主要側(cè)重于不良事件(adverse event, AE)上報，雖大幅提高了上報率，但在數(shù)據(jù)分析方面還有所欠缺。正在開發(fā)的CHPS v2.0系統(tǒng)將增加數(shù)據(jù)采集和清洗、信息脫敏和上報、分析及管理等功能，有望提高數(shù)據(jù)分析能力。同時，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)分析模式是各個哨點獨立進行，因此較難監(jiān)測不常見的ADRs。相比之下，美國FDA能夠根據(jù)各哨點提供的ADRs信息，篩選出高度可疑的ADRs，并整合全國的科研力量專攻特定的安全問題，更加高效。因此，我國應加強各哨點之間的數(shù)據(jù)共享，建立分布式數(shù)據(jù)系統(tǒng)。除此之外，我國還應嘗試引入多學科交叉科研團隊，如美國哨點項目中有保險公司、高校、醫(yī)院和研究機構(gòu)，鼓勵團隊將大數(shù)據(jù)和數(shù)據(jù)科學領(lǐng)域的最新進展應用于藥物警戒研究。

3.4 與國際接軌 2017年，醫(yī)渡云和重慶醫(yī)科大學成立了我國首個醫(yī)學大數(shù)據(jù)研究院，開啟了國內(nèi)醫(yī)療領(lǐng)域?qū)Υ髷?shù)據(jù)利用的探索。在此發(fā)展方向上，對EMR進行規(guī)范化管理非常重要。2017年6月，我國國家藥品監(jiān)督管理局加入了國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會(ICH)。因此，全力推進ICH各項指導原則，尤其是將EMR以E2B(R3)格式錄入數(shù)據(jù)庫，不僅是提升ADRs監(jiān)測的關(guān)鍵點，也是與國際藥物警戒系統(tǒng)進行數(shù)據(jù)交流的前提。采取標準化EMR后，我國哨點聯(lián)盟可以借鑒美國經(jīng)驗，實行分布式管理模式，各哨點單位獨立管理各自數(shù)據(jù)庫，設(shè)立國家數(shù)據(jù)管理中心再對其進行統(tǒng)一管理，以實現(xiàn)ADRs信息的高效、規(guī)范化處理。