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        EGFR和ALK在肺浸潤(rùn)性黏液腺癌中的表達(dá)及與臨床病理特征的關(guān)系

        2021-05-13 01:50:44王鼎徐曉玲朱冠霞程國平毛偉敏
        浙江醫(yī)學(xué) 2021年8期
        關(guān)鍵詞:重排吸煙史基因突變

        王鼎 徐曉玲 朱冠霞 程國平 毛偉敏

        根據(jù)2015年版WHO肺癌分類標(biāo)準(zhǔn),肺浸潤(rùn)性黏液腺癌(invasive mucinous adenocarcinoma,IMA)是腺癌的一種少見亞型[1],僅占所有肺腺癌的1.5%~10%[2-4]。IMA具有獨(dú)特的遺傳和生存特征,與非黏液腺癌(nonmucinous adenocarcinoma,NMA)相比,IMA 預(yù)后更差,且缺乏有效的治療手段[4-5]。此外,IMA的基因突變譜以及免疫檢查點(diǎn)狀態(tài)也與NMA有所不同[6-7]。而表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)和間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)是肺腺癌中重要的治療靶點(diǎn)[8],針對(duì)IMA這個(gè)特殊的肺腺癌亞型,本研究旨在探討EGFR基因突變和ALK重排在IMA中的表達(dá)及與臨床病理特征的關(guān)系。

        1 對(duì)象和方法

        1.1 對(duì)象 選取2010年1月至2015年12月中國科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的IMA患者101例。其中穿刺樣本13例,手術(shù)樣本88例;男49例(48.5%),女52例(51.5%);年齡 29~79(57.86±9.1)歲,≥58歲 53例(52.5%),<58歲 48例(47.5%);有吸煙史 40例(39.6%),無吸煙史61例(60.4%);黏液腺癌類型:純黏液腺癌 61例(60.4%),混合癌40例(39.6%);T分期:Tx 8例(7.9%),T127例(26.7%),T257例(56.4%),T35例(5.0%),T44例(4.0%);N 分期:Nx 9例(8.9%),N059例(58.4%),N17例(6.9%),N223例(22.8%),N33例(3.0%);M分期:有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移13例(12.9%),無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移88例(87.1%);有脈管瘤栓11例(12.9%),無脈管癌栓90例(85.1%);有神經(jīng)浸潤(rùn)7例(6.9%),無神經(jīng)浸潤(rùn)94例(93.1%)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)穿刺樣本及手術(shù)樣本的病理診斷結(jié)果均為IMA,且患者病歷資料完整;(2)若為手術(shù)樣本,則術(shù)前未行放化療、生物治療或免疫治療等抗腫瘤治療。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)5年內(nèi)同時(shí)患有其他類型的惡性腫瘤患者;(2)其他瘤種轉(zhuǎn)移而來的患者;(3)術(shù)前行新輔助化療的患者。收集所有患者手術(shù)切除的肺癌組織標(biāo)本或穿刺活檢標(biāo)本,4%多聚甲醛固定,石蠟包埋。101例患者中共 67例行EGFR和(或)ALK檢測(cè),其中EGFR/ALK均行檢測(cè)32例,僅行EGFR檢測(cè)20例,僅行ALK檢測(cè)15例;未參與檢測(cè)34例。

        1.2 方法

        1.2.1 EGFR基因突變檢測(cè) 應(yīng)用突變擴(kuò)增系統(tǒng)PCR法。根據(jù)FFPE DNA提取試劑盒(廈門艾德生物醫(yī)藥科技股份有限公司)說明書分離和純化腫瘤組織中的DNA。隨后使用人類EGFR基因突變檢測(cè)試劑盒(廈門艾德生物醫(yī)藥科技股份有限公司)鑒定EGFR基因突變,檢測(cè)位點(diǎn)為EGFR基因中的18-21外顯子。PCR如下進(jìn)行:95℃ 5 min進(jìn)行初始溫育,47個(gè)循環(huán),95℃持續(xù)25 s,93℃持續(xù)25 s。嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行結(jié)果判定,如果擴(kuò)增循環(huán)數(shù)(cycle threshold,Ct)值為 0 或 Ct值>30,則實(shí)驗(yàn)結(jié)果判為野生型,反之則為突變型。

        1.2.2 ALK重排陽性的檢測(cè)和評(píng)估 應(yīng)用VENTANA ALK免疫組化法。石蠟樣本4 μm厚連續(xù)切片,烤箱烘干。ALK表達(dá)的免疫組化染色在Benchmark XT自動(dòng)染色系統(tǒng)(美國羅氏公司)中進(jìn)行。兔ALK單克隆抗體(D5F3)(美國文塔納醫(yī)療系統(tǒng)公司)孵育15 min,使用具有信號(hào)放大的Optiview DAB免疫組化檢測(cè)試劑盒(瑞士羅氏公司)進(jìn)行檢測(cè)。由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的病理學(xué)醫(yī)生進(jìn)行獨(dú)立判讀,細(xì)胞質(zhì)中具有顆粒狀結(jié)構(gòu)的強(qiáng)烈棕色染色判讀為ALK陽性,而微弱的細(xì)胞質(zhì)染色判讀為陰性。若兩者判讀結(jié)果不一致時(shí)則兩位病理醫(yī)師進(jìn)行共同閱片,商議后做出一致決定。

        1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料組間比較采用x2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        52例行EGFR檢測(cè)的IMA患者中,EGFR突變陽性率為23.1%(12/52);47例行ALK檢測(cè)的IMA患者中,ALK重排陽性率為27.7%(13/47);32例EGFR/ALK均行檢測(cè)的IMA患者中,僅1例(3.1%)EGFR/ALK檢測(cè)同時(shí)陽性。EGFR基因突變僅與性別有關(guān),在女性患者中表達(dá)率更高(P<0.05),而與年齡、吸煙史、黏液腺癌類型、T分期、N分期、M分期、脈管瘤栓和神經(jīng)浸潤(rùn)均無關(guān)(均P>0.05)。ALK重排陽性僅與T分期有關(guān),T分期越高越傾向于發(fā)生ALK重排(P<0.05),而與性別、年齡、吸煙史、黏液腺癌類型、N分期、M分期、脈管瘤栓和神經(jīng)浸潤(rùn)均無關(guān)(均P>0.05),見表1。

        表1 EGFR突變和ALK重排與IMA患者的臨床病理特征的關(guān)系(例)

        3 討論

        由于IMA是肺腺癌中的少見類型,目前,全球針對(duì)IMA的研究尚少。IMA的分子表達(dá)譜與其他類型的肺腺癌不盡相同,最近的高通量分析揭示了IMA中的幾種基因異常,包括鼠類肉瘤病毒癌基因(KRAS)、B-Raf原癌基因絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(BRAF)、ERBB2和磷脂酰肌醇-3-激酶α亞單位(PI3KCA)突變以及神經(jīng)調(diào)節(jié)素 1(NRG1)、NTRK1、ALK、RET 和 ERBB4 重排[9-10]。EGFR突變?cè)贗MA中相對(duì)少見,僅0%~5%[9-10]。以往研究顯示,靶向治療EGFR突變或ALK重排的肺腺癌具有不錯(cuò)的療效,但針對(duì)IMA的療效數(shù)據(jù)仍有限[11]。此外,IMA很少出現(xiàn)p53突變,與NMA相比腫瘤負(fù)荷更低[10]。IMA主要發(fā)生在非重度吸煙者中,很少表達(dá)程序性死亡配體-1(PD-L1)[12-14]。但這些研究樣本量都太小,需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

        本研究結(jié)果顯示,IMA患者中吸煙比例為39.6%(40/101),而Duruisseaux等[15]報(bào)道的25例IMA患者中吸煙比例達(dá) 60%(15/25),Yoshizawa等[16]報(bào)道的 13 例IMA患者中吸煙比例達(dá)76.9%(10/13),因此吸煙與IMA之間的相關(guān)性仍需更大樣本量的研究。本研究中,IMA患者的EGFR突變更常見于女性,這與Wang等[17]對(duì)于肺腺癌的研究相一致。此外,ALK重排更常見于T分期更高的患者。因此對(duì)于T分期偏高的IMA患者,更應(yīng)進(jìn)行ALK檢測(cè),以免錯(cuò)過黃金位點(diǎn)的治療機(jī)會(huì)。在所有進(jìn)行檢測(cè)患者中,僅有1例EGFR和ALK檢測(cè)同時(shí)呈陽性的患者,這在Wang等[17]的研究里同樣罕見。

        本研究為國內(nèi)少有的大樣本IMA相關(guān)的回顧性研究,為臨床醫(yī)師對(duì)IMA這種少見類型提供了理論參考。研究結(jié)果期待更大的樣本量、更多中心的研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。

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