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【關(guān)鍵詞】 補(bǔ)腎蠲毒丸 恩替卡韋 免疫耐受期 慢性HBV感染

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Bushen Juandu Pills combined with Entecavir in the treatment of chronic HBV infection in immune tolerance stage. Method： A total of 100 patients with chronic HBV infection in the immune-tolerant stage admitted to our hospital from January 2017 to March 2019 were selected， and they were divided into control group and study group according to random number table method， 50 cases in each group. The control group was treated with Entecavir， and the study group was treated with Bushen Juandu Pills on the basis of the control group. HBV-DNA negative conversion， HBeAg serum conversion， HBeAg negative conversion， efficacy， IL-10， IL-5， IFN-γ and serum fibrosis indexes were compared between two groups. Result： The total effective rate of the study group was higher than that of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. The HBV-DNA negative conversion rate， HBeAg serum conversion rate and HBeAg negative conversion rate of the study group were higher than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in IL-10， IL-5 and IFN-γ between two groups （P>0.05）; after 3 and 6 months of treatment， the IL-10 and IL-5 levels of the study group were lower than those of the control group， and the IFN-γ levels of the study group were higher than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in PCⅢ， HA， Ⅳ-C and LN between two groups （P>0.05）; after treatment， PCⅢ， HA， Ⅳ-C， LN of the study group were lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： In the treatment of chronic hepatitis B virus infection in immune tolerance stage， Bushen Juandu Pill combined with Entecavir has ideal therapeutic effect， effectively improves serum fibrosis indexes， and should be further popularized and applied in clinic.

[Key words] Bushen Juandu Pills Entecavir Immune tolerance period Chronic HBV infection

First-author’s address： Jiujiang Hospital of Traditional Chinese Medicine， Jiujiang 332000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.26.022

在乙型肝炎病毒中，免疫耐受期屬于慢性感染的特殊時(shí)期，這是因?yàn)樯眢w免疫系統(tǒng)對(duì)HBV為耐受的狀態(tài)，會(huì)產(chǎn)生輕微的炎性反應(yīng)，肝部并沒有較為明顯的損傷，僅有或者沒有緩慢纖維化的特征[1]。在我國中，大約有5 500萬的慢性HBV感染患者處于免疫耐受期[2]。隨著患者健康意識(shí)的增強(qiáng)，有效的治療對(duì)患者來說顯得尤為重要[3]。但是免疫耐受期的患者沒有較多的HBV復(fù)制，所以需要制定對(duì)應(yīng)的治療方式[4]。這類患者會(huì)因?yàn)榫芙^實(shí)施肝穿刺導(dǎo)致失去治療的機(jī)會(huì)，還會(huì)成為較為危險(xiǎn)的傳染源[5]。對(duì)入侵的HBV，身體免疫系統(tǒng)并不能做出反應(yīng)，單純的治療對(duì)患者來說并沒有效果，所以調(diào)節(jié)免疫就顯得更加重要，在本研究中，對(duì)于免疫耐受期慢性HBV感染患者采用補(bǔ)腎蠲毒丸聯(lián)合恩替卡韋治療，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月-2019年3月本院收治的100例免疫耐受期慢性HBV感染患者。（1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)制定的《慢性乙型肝炎防治指南》的標(biāo)準(zhǔn)。（2）納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者入組前未使用過抗乙肝藥物和對(duì)試驗(yàn)有影響藥物;②肝功能正常;③HBV-DNA超過1×105拷貝/mL;④HBcAb、HBeAg、HBsAg測定為陽性。（3）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心腦血管疾病;②對(duì)本研究使用的藥物過敏;③處于哺乳期或妊娠期;④屬于過敏體質(zhì)。隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組，每組50例。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情同意。

1.2 方法 對(duì)照組使用恩替卡韋治療，恩替卡韋（生產(chǎn)廠家：南京正大天晴制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20120038，規(guī)格：0.5 mg），溫水口服，0.5 mg/次，1次/d，3個(gè)月為一個(gè)療程，連續(xù)治療1年。研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用補(bǔ)腎蠲毒丸。包含君藥：肉蓯蓉10 g、枸杞子5 g、菟絲子10 g、巴戟天10 g;臣藥：苦參3 g、胡黃連3 g、虎杖3 g、青蒿5 g、黃芩3 g;同時(shí)使用的還有生麥芽3 g、山藥5 g、黃芪3 g助運(yùn)健脾益氣;僵蠶3 g、赤芍5 g，涼血散結(jié)止痛;皂角刺5 g、郁金3 g，行氣解郁。所有藥物由本院按比例配制成水蜜丸。溫水口服，8～12 g/次，3次/d。連續(xù)治療1年。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組患者治療后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換（HBeAg消失而抗HBe產(chǎn)生稱為血清轉(zhuǎn)換）率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率。對(duì)血清HBV-DNA轉(zhuǎn)陰的測定使用的是德國羅氏實(shí)時(shí)PCR法檢測;由美國Abbott公司提供的AxSYM系統(tǒng)，對(duì)HBeAg血清轉(zhuǎn)換和陰轉(zhuǎn)使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測。HBV-DNA陽陰性判斷，陰性：檢驗(yàn)結(jié)果<3.0×103拷貝/mL;陽性：>3.0×103拷貝/mL。（2）比較兩組治療后效果。無效：HBeAg陽性、HBV-DNA陽性;有效：HBeAg陽性，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰性;顯效：HBeAg轉(zhuǎn)為陰性，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰性?？傆行?顯效+有效。（3）比較兩組治療前和治療3、6個(gè)月的IL-10、IL-5、IFN-γ變化。清晨患者保持空腹?fàn)顟B(tài)下，抽取靜脈血2～3 mL，IL-10、IL-5、IFN-γ使用ELISA法檢測，檢測試劑盒來自德國拜爾儀器公司生產(chǎn)，具體操作步驟按照說明書進(jìn)行。（4）比較兩組治療前后的血清纖維化指標(biāo)。清晨患者保持空腹?fàn)顟B(tài)下，抽取靜脈血2～3 mL，使用免疫分析法測定Ⅲ型前膠原（procollagen type Ⅲ，PCⅢ）、透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA）、Ⅳ型膠原（type Ⅳ collagen，Ⅳ-C）、血清內(nèi)層黏蛋白（laminin，LN）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組男32例，女18例;年齡17～66歲，平均（42.1±2.5）歲;病程1.5～30.0年，平均（15.8±2.0）年。研究組男34例，女16例;年齡19～67歲，平均（43.2±2.6）歲;病程2.0～29.0年，平均（16.3±2.2）年。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰、HBeAg血清轉(zhuǎn)換、HBeAg轉(zhuǎn)陰率比較 研究組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.5 兩組治療前后血清纖維化指標(biāo)比較 治療前，兩組PCⅢ、HA、Ⅳ-C、LN比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，研究組PCⅢ、HA、Ⅳ-C、LN均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

在我國，乙肝病毒感染的患者總?cè)藬?shù)超過1.3億，屬于乙肝大國，大約占據(jù)全球總?cè)藬?shù)的75%[6]。處于免疫耐受期的患者大約超過5 500萬，每一年中均有10%的患者發(fā)展成為肝硬化，有6%的肝硬化患者發(fā)展成為肝癌，>110萬的患者因?yàn)槁砸腋蔚牟l(fā)癥而死亡，例如肝癌和肝功能衰竭等[7]。恩替卡韋屬于效果較強(qiáng)的核苷藥物，通過干擾乙肝病毒代謝，減少乙肝病毒，阻止病毒的增殖和復(fù)制，控制患者的病情持續(xù)發(fā)展[8-9]。

使用中醫(yī)對(duì)免疫耐受期慢性HBV感染患者進(jìn)行治療時(shí)，以扶正祛邪為原則[10]。邪，通俗的來講就是邪氣，也就是人體中的病毒，祛邪，就是和病毒進(jìn)行對(duì)抗，抑制發(fā)展[11]。正就是正氣，也是人體的免疫力，扶正就是對(duì)身體中的免疫力進(jìn)行調(diào)節(jié)[12]。中藥有提高身體免疫功能，還可以改善微循環(huán)，抑制HBV的復(fù)制，促進(jìn)肝細(xì)胞的再生[13]。使用中藥進(jìn)行治療，在臨床中的優(yōu)勢為：綜合調(diào)節(jié)，作用緩和持久，同時(shí)產(chǎn)生的副作用少等[14]。在目前免疫學(xué)中，身體對(duì)于部分抗原保持耐受狀態(tài)，同時(shí)也保持免疫應(yīng)答能力。中醫(yī)扶正解毒屬于抗原刺激的一種，可以有效地誘導(dǎo)特異性免疫因子，激活免疫應(yīng)答，幫助正邪之間進(jìn)行抗?fàn)?，達(dá)到理想的治療效果[15]。扶正解毒也是指導(dǎo)慢性HBV感染的治療方法，可以有效清除免疫耐受[16]。扶正的中藥主要是在以下幾個(gè)方面：養(yǎng)血、健脾、助陽、滋陰、補(bǔ)腎、益氣、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能。從中醫(yī)的理論中分析，腎和肝之間具有重要的聯(lián)系，腎主精，肝主血，血和精之間相互轉(zhuǎn)化、相互滋生，血能化精，精能生血[17]。所以精血同源，也就是肝腎同源。在《醫(yī)宗必讀》中，有這么一段話：東方之木，無虛不可以補(bǔ)，補(bǔ)腎即所以補(bǔ)肝。并且王旭高在《西溪書屋夜話錄》提到，治療肝病的三十法：補(bǔ)肝、養(yǎng)肝、柔肝、補(bǔ)母等，都是補(bǔ)腎的藥物，例如較為常見的：肉蓯蓉、枸杞、何首烏、菟絲子、牛膝、生地、山萸肉等[18]。在現(xiàn)代臨床中，胸腺的衰退、發(fā)育、萎縮的時(shí)間和腎氣的盛衰保持一致，所以身體免疫功能和肝腎的免疫功能相關(guān)，補(bǔ)腎和補(bǔ)肝都是扶正固本，都可以幫助身體的免疫功能提高，疾病可以向更好的方向發(fā)展[19]。

研究組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），研究組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。補(bǔ)腎蠲毒丸聯(lián)合恩替卡韋治療可以提高抗病毒能力，幫助機(jī)體快速的恢復(fù)，擺脫免疫耐受的狀態(tài)，是較為有效的治療方法。

慢性HBV感染期間，從免疫耐受期到非活動(dòng)期，患者的外周血CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞表達(dá)的IFN-γ水平顯著升高，到非活動(dòng)攜帶期后其細(xì)胞因子表達(dá)逐漸恢復(fù)正常[20]。IL-10的合成增加將抑制IFN-γ的合成，削弱IFN-γ殺滅HBV的作用，導(dǎo)致HBV在體內(nèi)持續(xù)存在[21]。病毒持續(xù)感染會(huì)使幼稚T細(xì)胞減少，效應(yīng)T細(xì)胞數(shù)量顯著增加，但是其功能會(huì)受到影響，這可能與慢性HBV感染期間T細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞因子動(dòng)態(tài)變化有關(guān)。慢性HBV感染患者隨著疾病的加重細(xì)胞免疫功能會(huì)逐漸降低，這與病毒復(fù)制水平密切相關(guān)，這也是導(dǎo)致疾病慢性化的原因之一，外周血T細(xì)胞亞群變化趨勢可以作為判斷疾病轉(zhuǎn)歸、預(yù)后提供可靠指標(biāo)。根據(jù)相關(guān)報(bào)道，慢性乙型肝炎患者通過抗病毒治療可以恢復(fù)HBV特異性T淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)，糾正缺陷HBV特異性T淋巴細(xì)胞功能。在本次研究中，對(duì)細(xì)胞免疫應(yīng)答指標(biāo)變化進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：治療前，兩組IL-10、IL-5、IFN-γ比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療3、6個(gè)月，研究組IL-10、IL-5均低于對(duì)照組，IFN-γ均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。恩替卡韋聯(lián)合補(bǔ)腎蠲毒丸治療可以改善IL-10、IL-5、IFN-γ。

研究組PCⅢ、HA、Ⅳ-C、LN均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。在經(jīng)過治療后血清纖維化指標(biāo)下降。說明補(bǔ)腎蠲毒丸聯(lián)合恩替卡韋，可以增強(qiáng)抗病毒的效果，降低PCⅢ、HA、Ⅳ-C、LN水平，更好的控制病情。出現(xiàn)以上效果的主要原因可能是，恩替卡韋具有抑制腫瘤生長，阻止細(xì)胞的分裂，抑制病毒RNA、DNA復(fù)制，促使腫瘤細(xì)胞不斷的凋亡。補(bǔ)腎蠲毒丸可以提高患者的身體免疫能力，更好地和病毒進(jìn)行對(duì)抗[22]。

綜上所述，免疫耐受期慢性乙型肝炎病毒感染的治療過程當(dāng)中，補(bǔ)腎蠲毒丸聯(lián)合恩替卡韋治療治療效果理想，有效的改善血清纖維化指標(biāo)，臨床上應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2020-10-29） （本文編輯：張明瀾）