王振棟 馮培 黃九平 楊沛沛 錢林學(xué)

[摘要] 目的 探討分化型甲狀腺癌（DTC）遠處轉(zhuǎn)移的相關(guān)危險因素。 方法 回顧性分析1998年1月至2018年12月行手術(shù)治療的9201例甲狀腺癌患者的病歷資料，所有患者手術(shù)后病理結(jié)果均為分化型甲狀腺癌，其中發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移37例，以4∶1的比例隨機抽取術(shù)后無遠處轉(zhuǎn)移的患者148例作為對照組。采用χ2、Student′s t檢驗及Logistic回歸分別行單因素和多因素分析，探討影響DTC遠處轉(zhuǎn)移的危險因素。 結(jié)果 單因素分析顯示，患者年齡、腫瘤直徑、癥狀、手術(shù)方式、組織學(xué)類型、甲狀腺外侵犯、AJCC分期及腫瘤位置比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），其余因素均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，患者年齡、腫瘤直徑、組織學(xué)類型、多灶性、甲狀腺外侵犯和AJCC分期是獨立的危險因素，即與遠處轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。 結(jié)論 患者年齡、腫瘤直徑、組織學(xué)類型、多灶性、甲狀腺外侵犯和AJCC分期是DTC遠處轉(zhuǎn)移的確切危險因素。

[關(guān)鍵詞] 分化型甲狀腺癌;術(shù)后;遠處轉(zhuǎn)移;危險因素

[中圖分類號] R736.1? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）36-0001-04

Analysis of risk factors for distant metastasis of differentiated thyroid cancer

WANG Zhendong1， 2? ?FENG Pei3? ?HUANG Jiuping4? ?YANG Peipei1? ?QIAN Linxue1

1.Department of Ultrasound， Beijing Friendship Hospital， Capital Medical University，Beijing? ?100050， China; 2.Department of Interventional Ultrasound， First Medical Center of Chinese PLA General Hospital， Beijing? ?100853， China;3.Department of Radiological Diagnostics， PLA Rocket Force Characteristic Medical Center， Beijing? ?100088，China; 4.Department of Ultrasound， Peking University Third Hospital， Beijing? ?100083，China

[Abstract] Objective To investigate the risk factors for distant metastasis of differentiated thyroid cancer （DTC）. Methods A retrospective analysis of the medical records of 9201 patients with thyroid cancer who underwent surgical treatment from January 1998 to December 2018 was conducted. The pathological results of all patients after surgery showed differentiated thyroid cancer. Among them， 37 patients had distant metastases. The 148 patients without distant metastases after operation were randomly selected at a ratio of 4：1 as the control group. χ2 Student′s t test and Logistic regression were used to perform univariate-and multivariate analyses to explore the risk factors for distant metastasis of DTC. Results Univariate analysis showed that age，tumor diameter， symptoms， surgical methods， histological type， extrathyroidal invasion， AJCC staging， and tumor location were statistically significant（P<0.05）， and the other factors were not statistically significant（P>0.05）. Multivariate Logistic regression analysis showed that age， tumor diameter， histological type， multifocality， extrathyroidal invasion and AJCC staging were independent risk factors， which were significantly related to distant metastasis. Conclusion Patient age，tumor diameter，histological type， multifocality， extrathyroidal invasion and AJCC staging are the exact risk factors for distant metastasis of DTC.

[Key words] Differentiated thyroid cancer; Postoperative; Distant metastasis; Risk factors

甲狀腺癌是臨床最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤，近些年的國內(nèi)外數(shù)據(jù)均表明甲狀腺癌的新發(fā)病率顯著增加，躍居發(fā)病率增長最迅速的惡性腫瘤之一。由甲狀腺濾泡細(xì)胞引起的分化型甲狀腺癌（Differentiated thyroid cancer，DTC）是所有甲狀腺癌中最常見的類型（>90%）[1]。乳頭狀甲狀腺癌（Papillary thyroid carcinoma，PTC）占所有病例的80%，濾泡性甲狀腺癌（Follicular thyroid carcinoma，F(xiàn)TC）占所有病例的10%～20%[2]。在最近幾十年中，盡管DTC的發(fā)病率有所增加，但其死亡率仍基本保持在每10萬人0.5的水平[2-3]。少數(shù)DTC患者術(shù)后發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移（Distant metastases，DM），并且遠處轉(zhuǎn)移與不良預(yù)后有關(guān)，遠處轉(zhuǎn)移是甲狀腺癌死亡率最高的危險因素之一[4-5]。遠處轉(zhuǎn)移常見于骨、肺、腦、縱膈、肝等，嚴(yán)重的影響患者的生活質(zhì)量及生存率?？紤]到甲狀腺癌的異質(zhì)性，本研究的主要目標(biāo)是探討分化型甲狀腺癌遠處轉(zhuǎn)移的潛在危險因素，以最大程度地減少低風(fēng)險患者的過度治療，同時對高風(fēng)險患者實施適當(dāng)?shù)母深A(yù)并密切監(jiān)測，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析1998年1月至2018年12月在中國人民解放軍總醫(yī)院進行手術(shù)的分化型甲狀腺癌（乳頭狀癌和濾泡性癌）患者9201例，術(shù)前AJCC分期為Ⅰ～Ⅳ期。分化型甲狀腺癌的分期是根據(jù)2017年美國癌癥聯(lián)合委員會指南（AJCC，第8版）[6]。由于術(shù)后無遠處轉(zhuǎn)移的患者數(shù)量與遠處轉(zhuǎn)移的患者數(shù)量之間存在顯著差異，因此筆者以4∶1的比例隨機抽取無遠處轉(zhuǎn)移的患者。遠處轉(zhuǎn)移組37例，其中男16例，女21例，年齡27～78歲，平均（55.86±1.68）歲;無轉(zhuǎn)移組148例，其中男48例，女100例，年齡20～70歲，平均（41.60±0.86）歲。

1.2 方法

回顧分析患者的臨床資料，對所有觀察指標(biāo)進行量化賦值，分別進行單因素和多因素Logistic回歸分析。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

從研究患者的病歷記錄中提取觀察指標(biāo)，包括手術(shù)時的年齡、性別、是否有癥狀（咳嗽、聲音嘶啞、吞咽困難、體重減輕、可觸及腫塊）、手術(shù)方式（甲狀腺全部切除術(shù)、甲狀腺次全切除術(shù)或甲狀腺腺葉切除術(shù)）、AJCC分期、是否清掃頸部淋巴結(jié)以及有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

從術(shù)后病理結(jié)果中提取指標(biāo)，包括原發(fā)腫瘤的組織學(xué)類型（乳頭狀甲狀腺癌或濾泡性甲狀腺癌）、位置（右側(cè)、左側(cè)、峽部、雙側(cè)）、多灶或孤立性病灶、是否發(fā)生甲狀腺外侵犯（External thyroid extension，ETE）、伴隨的甲狀腺疾病（例如結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎等）及腫瘤直徑。甲狀腺外侵犯定義為原發(fā)性腫瘤向甲狀腺外進展并侵犯周圍結(jié)構(gòu)（肌層、氣管、食管、神經(jīng)及血管等）[7]。

術(shù)后通常每6～12個月進行一次隨訪檢查。相關(guān)的術(shù)后隨訪數(shù)據(jù)來自電子病歷，包括觸診頸部、頸部超聲、全身掃描（Whole body scan，WBS）、磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）、計算機斷層掃描（Computed tomography，CT）、18F-氟脫氧葡萄糖-正電子發(fā)射斷層掃描（18F-fluorodeoxyglucose-positron emission tomography，F(xiàn)DG-PET）和單光子發(fā)射CT（Single-photon emission CT，SPET）。術(shù)后的并發(fā)癥包括聲音嘶啞、飲水嗆咳、疼痛、吞咽困難和低鈣血癥。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS統(tǒng)計軟件version 19（IBM，Armonk，NY，USA）進行統(tǒng)計分析。采用χ2檢驗、Logistic回歸分別行單因素和多因素分析，比較遠處轉(zhuǎn)移組與非轉(zhuǎn)移組的差異，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析

遠處轉(zhuǎn)移組和非轉(zhuǎn)移組的平均年齡分別為（55.86±1.68）歲和（41.60±0.86）歲（P<0.001）;原發(fā)灶率的平均直徑分別為（2.78±0.34）cm和（0.92±0.05）cm（P<0.001）。遠處轉(zhuǎn)移組和非轉(zhuǎn)移組的男女比例分別為1∶1.31和1∶2.08。在遠處轉(zhuǎn)移組中，有癥狀的患者少于無癥狀的患者。遠處轉(zhuǎn)移組中的大多數(shù)患者為甲狀腺全部切除，而非轉(zhuǎn)移組中的患者大多為甲狀腺部分切除。病理類型方面，遠處轉(zhuǎn)移組中濾泡型甲狀腺癌（FTC）患者多于非轉(zhuǎn)移組。與非轉(zhuǎn)移組相比，遠處轉(zhuǎn)移組中甲狀腺外侵犯的發(fā)生率更高（P<0.001）。AJCC分期方面，遠處轉(zhuǎn)移組有24例（64.86%）患者處于Ⅱ～IV期疾病，而非轉(zhuǎn)移組患者更多處于Ⅰ期疾病。在遠處轉(zhuǎn)移組中雙側(cè)原發(fā)性DTC[甲狀腺的左葉、峽部和（或）右葉]比非轉(zhuǎn)移組更為常見。見表1。

單因素分析顯示，患者年齡、腫瘤直徑、癥狀、手術(shù)方式、組織學(xué)類型、多灶性、甲狀腺外侵犯、AJCC分期及腫瘤位置比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;其余因素比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 量化賦值

對所有觀察指標(biāo)進行量化賦值。見表2～3。

2.3 多因素分析

筆者對上述有意義的單因素指標(biāo)進行Logistic回歸分析，從中找出預(yù)測分化型甲狀腺癌遠處轉(zhuǎn)移的危險因素。結(jié)果表明，患者年齡、腫瘤直徑、組織學(xué)類型、多灶性、甲狀腺外侵犯和AJCC分期是獨立的危險因素，即與遠處轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。見表4。

3 討論

分化型甲狀腺癌是最常見的甲狀腺惡性腫瘤，遠處轉(zhuǎn)移是患者預(yù)后不良的主要原因。如果未及早發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，那么未接受進一步治療患者的死亡率要比那些接受進一步治療的患者高得多。Lee等[8]報道，在出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移時，實現(xiàn)DTC的完全局部控制與良好的預(yù)后相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)促使建立遠處轉(zhuǎn)移與危險因素的相關(guān)性，以及時有效的干預(yù)和治療。在這項研究中，筆者通過與對照組進行了數(shù)年的隨訪比較，確定與DTC遠處轉(zhuǎn)移相關(guān)的危險因素。

遠處轉(zhuǎn)移組的中位年齡顯著高于非轉(zhuǎn)移組，這一趨勢此前曾被報道過多次[7-10]。老年人中DTC的特征是預(yù)后較差[4]。遠處轉(zhuǎn)移組腫瘤中直徑為（2.78±0.34）cm，非轉(zhuǎn)移組為（0.92±0.05）cm，此差異在單變量分析中具有顯著性。腫瘤的大小反映了腫瘤的生長活性，正如大部分的研究表明，腫瘤越大，發(fā)生侵襲性生物學(xué)行為的可能性越大。在AJCC分期方面，本研究中，有24例（64.86%）遠處轉(zhuǎn)移患者傾向于Ⅱ～Ⅳ期疾病，而沒有遠處轉(zhuǎn)移的患者則更可能患有Ⅰ期疾病。據(jù)報道，無論淋巴結(jié)狀況如何，原發(fā)腫瘤直徑≥4 cm的患者比腫瘤小的患者高一期[6]。大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，男性身份對DTC患者的預(yù)后有不良影響[4]。

其他研究也發(fā)現(xiàn)，濾泡性甲狀腺癌是遠處轉(zhuǎn)移患者中最常見的組織學(xué)類型[9]。一些研究報告稱，濾泡性甲狀腺癌和遠處轉(zhuǎn)移之間關(guān)聯(lián)的主要機制是缺氧誘導(dǎo)的因子1α（HIF-1α）表達，其在轉(zhuǎn)移過程中起關(guān)鍵作用[10-11]。腫瘤缺氧促進血管生成介質(zhì)并誘導(dǎo)HIF-1α。Jain等[12]發(fā)現(xiàn)FIF中HIF-1α的表達要強于乳頭狀甲狀腺癌，這說明濾泡性甲狀腺癌比乳頭狀甲狀腺癌更具侵略性。此外，據(jù)報道HIF-1α表達與UICC腫瘤分期顯著相關(guān)[13-14]。

超聲篩查在甲狀腺癌，特別是低風(fēng)險小腫瘤的過度診斷中起著至關(guān)重要的作用[11]。CT對人體有輻射，但當(dāng)甲狀腺結(jié)節(jié)病灶較大、周圍軟組織侵犯及遠處轉(zhuǎn)移時，CT在評估結(jié)節(jié)整體及周圍方面優(yōu)于超聲檢查。有研究報道高b值磁共振加權(quán)成像對甲狀腺微小乳頭狀癌有一定診斷價值，但磁共振價格昂貴、檢查時間較長。超聲檢查具有無輻射、簡便、經(jīng)濟等優(yōu)點，美國甲狀腺協(xié)會在頸部甲狀腺檢查首先推薦超聲檢查。本研究中，探討入院時患者的癥狀，發(fā)現(xiàn)有癥狀的遠處轉(zhuǎn)移患者多于無癥狀的。另外，大多數(shù)遠處轉(zhuǎn)移患者采用甲狀腺全部切除的手術(shù)方式。相反，無轉(zhuǎn)移的患者更多采用甲狀腺次全切除術(shù)。筆者還發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移患者的原發(fā)灶更有可能是雙側(cè)或多灶性的。在以往的研究中，單因素或多因素分析也發(fā)現(xiàn)這些預(yù)后因素與遠處轉(zhuǎn)移之間存在關(guān)聯(lián)[8-9]。

據(jù)報道，乳頭狀甲狀腺癌合并遠處轉(zhuǎn)移患者原發(fā)灶的甲狀腺外侵犯與預(yù)后不良有關(guān)[7]。本研究中，與非轉(zhuǎn)移組相比，遠處轉(zhuǎn)移組中發(fā)生甲狀腺外侵犯的幾率更高，并且外侵犯患者存在遠處轉(zhuǎn)移的高風(fēng)險（OR，15.27）。據(jù)報道，甲狀腺外侵犯是DTC患者頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測因子[12]。此外，一些研究表明，肉眼可見的甲狀腺外侵犯伴直徑>1 cm的原發(fā)性腫瘤可能與預(yù)后不良有關(guān)，例如較高的復(fù)發(fā)率[15]。腫瘤的大小反映腫瘤的生長活性，正如大部分的研究表明，腫瘤越大，發(fā)生侵襲性生物學(xué)行為的可能性越大。原發(fā)腫瘤的大小確實是遠處轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，正如其他研究報道[16]。

由于發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的分化型甲狀腺癌很少見，在本研究中，盡管筆者收集盡可能多的有效數(shù)據(jù)，但患者還是很少。從實用的角度來看，遠處轉(zhuǎn)移是一種嚴(yán)重的不良事件。此外，超聲對甲狀腺外侵犯評估可以提供有用的術(shù)前信息[17]。高分辨率超聲檢查尤為重要，主要聲像圖表現(xiàn)有結(jié)節(jié)邊緣、甲狀腺被膜連續(xù)性是否中斷、是否侵犯周圍結(jié)構(gòu)等。

綜上所述，患者年齡、腫瘤直徑、組織學(xué)類型、多灶性、甲狀腺外侵犯和AJCC分期是分化型甲狀腺癌遠處轉(zhuǎn)移的確切危險因素。

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（收稿日期：2021-07-16）