音 銘 趙宗豪 楊 云

發(fā)熱伴血小板減少綜合征（SFTS）是一種新發(fā)的傳染性疾病，以發(fā)熱伴白細(xì)胞、血小板減少、多臟器功能損害為主要表現(xiàn)，少數(shù)病例病情危重，出現(xiàn)意識(shí)障礙、皮膚瘀斑、肺出血等，可因休克、呼吸衰竭、彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）等多臟器功能衰竭死亡[1]。為提高對(duì)SFTS的認(rèn)識(shí)，本文回顧性分析了確診的95例SFTS住院患者的流行病學(xué)特征、臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，報(bào)告如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016年1月-2019年12月中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）收治的95例確診SFTS患者臨床資料。包括：一般資料（性別、年齡、蜱蟲叮咬史、最高體溫、基礎(chǔ)疾病史、發(fā)病至入院時(shí)間），癥狀體征（納差、腹痛、腹瀉、肌肉酸痛、淋巴結(jié)腫大、出血、中樞神經(jīng)癥狀），實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（血常規(guī)、肝功能、腎功能、凝血功能、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、乳酸脫氫酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 參照《發(fā)熱伴血小板減少綜合征防治指南（2010版）》，所有病例均符合以下確診標(biāo)準(zhǔn)之一：病例標(biāo)本新型布尼亞病毒核酸檢測陽性；病例標(biāo)本檢測新型布尼亞病毒IgG抗體陽轉(zhuǎn)或恢復(fù)期滴度較急性期4倍以上增高者；病例標(biāo)本分離到新型布尼亞病毒[2]。SFTS可分為輕型、普通型、重型和危重型[3]，將輕型與普通型納入輕癥組，重型和危重型納入重癥組。①輕型：多見于兒童和青壯年，體溫37.2 ℃～38 ℃，輕度乏力、周身不適及消化道癥狀，白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，血小板計(jì)數(shù)為（80～130）×109/L（恢復(fù)期明顯升高），AST、ALT、乳酸 脫氫酶、CK≤2×正常值上限（ULN），病情呈自限性，多在1周內(nèi)恢復(fù)，易被忽視、漏診及誤診。②普通型：多見于中老年，體溫38 ℃～39 ℃，全身不適及肌肉酸痛明顯，可有明顯納差、惡心、嘔吐、腹瀉等消化道癥狀，無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及腔道出血，血小板計(jì)數(shù)多為（50～80）×109/L，AST、ALT、乳 酸 脫 氫 酶、CK為（2～5）×ULN。病程10～14 d，預(yù)后良好。③重型：多見于老年患者、有基礎(chǔ)疾病或病后未及時(shí)就診患者，體溫39 ℃～40 ℃，極度乏力、食欲不振，表情淡漠，精神萎靡，皮膚瘀斑，可出現(xiàn)下頜、四肢等部位不自主運(yùn)動(dòng)伴肌張力增高及嗜睡、神志恍惚或昏睡等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，血小板計(jì)數(shù)為（30～50）×109/L，AST、ALT、乳酸脫氫酶、CK＞5×ULN，可合并肺部感染，消化道、肺、子宮等腔道出血等并發(fā)癥，病程常在2周以上，多數(shù)經(jīng)積極治療能恢復(fù)，少數(shù)進(jìn)展為危重型。④危重型：在重型的基礎(chǔ)上出現(xiàn)以下情況之一者：昏迷、譫妄或反復(fù)抽搐等明顯神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；合并呼吸衰竭、心力衰竭、腎衰竭、彌散性血管內(nèi)凝血等；合并腦出血或消化道、肺、子宮等部位大出血；繼發(fā)嚴(yán)重感染；病情進(jìn)展迅速，血小板快速降低，＜30×109/L，AST、ALT、乳酸脫氫酶、CK＞10×ULN。

1.3 研究方法 根據(jù)指南及分型標(biāo)準(zhǔn)，將95例患者分為輕癥組（36例）和重癥組（59例）；重癥組患者根據(jù)最終結(jié)局分為存活組和死亡組，對(duì)這不同分組患者的一般資料、臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查情況進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)臨床特點(diǎn)，分析并評(píng)價(jià)可能影響預(yù)后的相關(guān)因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。正態(tài)分布的計(jì)量資料，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布資料采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。二分類Logistic回歸分析判斷與死亡相關(guān)的危險(xiǎn)因素。采用受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)價(jià)影響患者死亡的相關(guān)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 流行病學(xué)特征 ①地區(qū)分布：安徽省內(nèi)94例，江蘇1例。安徽省內(nèi)主要分布于合肥郊區(qū)（合肥市7例、廬江縣6例、肥東縣5例、巢湖市4例、長豐縣3例、肥西縣3例）、安慶地區(qū)（包括安慶市7例、桐城市6例、太湖縣3例、潛山縣3例、岳西縣2例、宿松縣2例、樅陽縣1例）、六安地區(qū)（金寨縣11例、六安市7例、霍山縣3例、舒城縣2例、霍邱縣1例）及其他市縣級(jí)城市，患者多為農(nóng)民或茶農(nóng)。②時(shí)間分布：所有患者發(fā)病時(shí)間分布于4-11月，不同月份對(duì)應(yīng)的病例數(shù)分別為8例、32例、21例、15例、6例、3例、7例、3例，其中5月份患病病例最高，其次為6月份。③接觸史：95例患者中具有明確蜱蟲咬傷史26例。

2.2 輕癥組與重癥組患者資料對(duì)比

2.2.1 一般資料 95例患者中男性43例，女性52例。發(fā)病人群主要集中在60～69歲。重癥組患者平均年齡（65.22±7.94）歲，高于輕癥組（54.19±11.70）歲，兩組患者性別、年齡分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.2 輕癥組和重癥組患者臨床資料比較 輕癥組和重癥組患者性別、最高體溫、消化道癥狀、肌肉酸痛、淋巴結(jié)腫大均無差異，但重癥組患者年齡、發(fā)病至入院時(shí)間、基礎(chǔ)病史、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及出血與輕癥組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 輕癥組和重癥組患者臨床資料的比較

2.2.3 輕癥組和重癥組患者實(shí)驗(yàn)室參數(shù)資料比較 重癥組和輕癥組患者在外周血白細(xì)胞（WBC）、丙氨酸轉(zhuǎn)移酶（ALT）、總膽紅素（TBil）、Na+、肌酸激酶（CK）等方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。重癥組患者外周血中PLT低于生存組，而AST、ALB、BUN、LDH、CK-MB、PT、APTT、PCT、CRP均高于輕癥組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 重癥組死亡與存活患者比較

2.3.1 存活組和死亡組患者臨床特征比較 重癥患者中存活46例，死亡13例（13.7%）。59例重癥患者分為存活組和死亡組，死亡組患者年齡偏高，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和出血出現(xiàn)概率比存活組高，AST、BUN、LDH、APTT等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表2 輕癥組和重癥組患者實(shí)驗(yàn)室參數(shù)資料比較

表3 存活組和死亡組患者臨床特征比較

2.3.2 實(shí)驗(yàn)室參數(shù)動(dòng)態(tài)變化情況分析 重癥SFTS患者中AST最高值（中位數(shù)）、LDH最高值（中位數(shù)）、APTT最高值（中位數(shù)）、PT最高值（中位數(shù)）出現(xiàn)的時(shí)間為入院后的第3天，BUN最高值（中位數(shù)）出現(xiàn)在入院后的第1天。見圖1。

圖1 入院后第1～13天AST、BUN、LDH、APTT、PT等實(shí)驗(yàn)室參數(shù)動(dòng)態(tài)變化圖

2.3.3 二分類logistic回歸分析 以重癥SFTS患者生存狀態(tài)作為因變量，將以上一般資料、臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)在單因素分析中P＜0.05的變量作為自變量，進(jìn)行二分類Logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡、出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、出血表現(xiàn)以及LDH等指標(biāo)明顯增高的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)高。見表4。

表4 Logistic回歸分析

2.3.4 ROC曲線評(píng)價(jià)SFTS患者死亡相關(guān)因素 將以上二分類Logistic回歸分析中可導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)增高的相關(guān)變量納入ROC曲線分析，其中LDH（AUC=0.811，P=0.002）、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（AUC=0.820，P＜0.001）對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)有較好的預(yù)測價(jià)值。見表5。

表5 ROC曲線分析評(píng)價(jià)SFTS患者死亡相關(guān)因素

3 討 論

新型布尼亞病毒引起的發(fā)熱伴血小板減少綜合征是近年來流行的一種新發(fā)傳染病，患者多來源于丘陵地帶，尤其產(chǎn)茶地區(qū)，多見于茶農(nóng)。我院住院患者多來自于合肥郊區(qū)、安慶及六安地區(qū)，發(fā)病高峰期位于采茶季節(jié)的5-7月，與報(bào)道一致[3]，但也發(fā)現(xiàn)一些非產(chǎn)茶區(qū)農(nóng)民發(fā)病，大多有草地或樹林行走工作病史。發(fā)病人群多為中老年，主要集中于60～69歲，可能與農(nóng)村留守人員年齡層次有關(guān)。雖然蜱被認(rèn)為是SFTSV的主要傳播媒介，但直接接觸患者血液、體液也可感染SFTSV[4]，本研究也表明27.4%患者在發(fā)病前2周內(nèi)有蜱蟲叮咬病史。

研究發(fā)現(xiàn)年齡大于60歲患者，有更高的病死率，可能與老人免疫力相對(duì)低下有關(guān)，重癥組死亡人群中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和出血表現(xiàn)出現(xiàn)概率更高。SFTS往往伴有生化指標(biāo)、凝血功能異常，提示SFTSV感染可以累及多系統(tǒng)，本研究也發(fā)現(xiàn)該病往往導(dǎo)致多系統(tǒng)受累，且重癥患者外周血PLT指標(biāo)較生存組更低，而肝功能（ALB、AST）、腎功能（BUN）、凝血功能（APTT、PT）、心功能（CK-MB）以及LDH指標(biāo)則高于輕癥組。重癥患者中存活46例，死亡13例，死亡占總?cè)藬?shù)13.7%。其中死亡組年齡偏高，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和出血出現(xiàn)幾率以及AST、BUN、LDH、APTT等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比存活組高。我們通過Logistic回歸分析得出中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、出血、LDH與SFTS死亡相關(guān)。進(jìn)一步通過ROC曲線分析表明LDH升高、出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀對(duì)SFTS預(yù)后有很好的預(yù)測價(jià)值。LDH同時(shí)存在于人體多個(gè)器官中，肺、心、肝、腎和腦組織等出現(xiàn)病變時(shí)都會(huì)增高，但缺乏特異性。而SFTSV具有泛嗜性，并發(fā)多臟器損傷在臨床很常見，其機(jī)制可能與病毒毒素直接損傷和宿主介導(dǎo)的免疫損傷有關(guān)[5]。本研究重癥患者中生存組出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀人數(shù)為13例，占比為28.3%，多表現(xiàn)為言語不清、反應(yīng)遲鈍、嗜睡或躁動(dòng)不安等；死亡組中有12例出現(xiàn)神經(jīng)癥狀，占比為92.3%，主要表現(xiàn)為昏迷、癲癇發(fā)作。來自韓國的研究中，死亡病例的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)更頻繁，認(rèn)為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可以預(yù)示死亡結(jié)局[6]，與我們的發(fā)現(xiàn)相似。SFTSV感染患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的病理生理機(jī)制尚不清楚，目前存在兩種假說：SFTSV直接侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)；細(xì)胞因子或肝、腎代謝功能障礙與SFTS腦病有關(guān)[7]。

總之，目前仍無針對(duì)新型布尼亞病毒的特效抗病毒藥物，治療仍以對(duì)癥處理為主，注意動(dòng)態(tài)觀察血常規(guī)、生化、凝血功能等指標(biāo)，尤其重視影響患者預(yù)后的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀以及LDH的變化，以期早期發(fā)現(xiàn)重癥患者，最大程度防治并發(fā)癥，從而提高患者生存率。