王 軍 鄧治林 張 鵬 賀 慶

膀胱癌(BC)是泌尿外科常見的發(fā)生在膀胱黏膜上的惡性腫瘤，肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(MIBC)發(fā)病率較高，約占BC發(fā)病率的30%[1]，開放式根治性膀胱切除同時(shí)行盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)是MIBC患者有效治療方法，但該術(shù)式存在創(chuàng)傷較大、并發(fā)癥較多以及預(yù)后不良等諸多問題[2]。經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(TURBT)作為1種微創(chuàng)手術(shù)，可全層切除MIBC的膀胱壁[3]；且隨著保留膀胱手術(shù)聯(lián)合放化療綜合治療方案在MIBC患者中的應(yīng)用逐步廣泛，有研究證實(shí)TURBT聯(lián)合髂內(nèi)動(dòng)脈介入化療、膀胱灌注化療可在治療BC患者的同時(shí)完全保留膀胱[4]。但現(xiàn)階段臨床有關(guān)TURBT術(shù)聯(lián)合髂內(nèi)動(dòng)脈灌注化療對(duì)于T2、T3期MIBC患者的治療效果仍存在一定爭(zhēng)議，為此，本研究以入選的100例T2、T3期MIBC患者為對(duì)象，分別為患者實(shí)施TURBT術(shù)前髂內(nèi)動(dòng)脈灌注吉西他濱和卡鉑治療和TURBT術(shù)治療，展開臨床前瞻性研究，具體結(jié)果現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

病例源于2016年6月至2017年9月本院收治的MIBC患者。①入選標(biāo)準(zhǔn)：入院經(jīng)泌尿系B超檢查以及膀胱鏡病理活檢確診為MIBC；均為初發(fā)腫瘤，TNM分期T2～3N0M0；腫瘤直徑≥2 cm；術(shù)前經(jīng)腹部彩超、胸部X線片以及盆腔CT等檢查明確無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；患者及其家屬知曉本研究?jī)?nèi)容和目的，簽署書面知情同意書。②排除標(biāo)準(zhǔn)：存在凝血功能障礙；存在高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾??；存在尿道狹窄或有TURBT術(shù)禁忌癥。參照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入100例MIBC患者，按照就診順序編號(hào)隨機(jī)分為單一組(n=50)、聯(lián)合組(n=50)。單一組男性28例，女性22例，年齡36～68歲，平均年齡(49.06±3.06)歲，腫瘤直徑2～6 cm，平均直徑(4.02±1.05)cm，病灶數(shù)量：?jiǎn)伟l(fā)、多發(fā)各31例、19例，臨床分期：T2期、T3期各32例、18例；聯(lián)合組男性29例，女性21例，年齡37～67歲，平均年齡(48.97±3.04)歲，腫瘤直徑2～6 cm，平均直徑(4.09±1.02)cm，病灶數(shù)量：?jiǎn)伟l(fā)、多發(fā)各30例、20例，臨床分期：T2期、T3期各30例、20例。兩組上述基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。

1.2 研究方法

入組患者麻醉方法和手術(shù)操作均由同一組外科醫(yī)師完成。①單一組：TURBT術(shù)治療[5]，應(yīng)用A22201A型等離子電切鏡(日本奧林巴斯公司生產(chǎn))，輸出功率：電切300 W、電凝功率80 W，取患者截石位，尿道電切鏡經(jīng)尿道進(jìn)入膀胱后，仔細(xì)觀察病灶大小以及位置和數(shù)目，明確腫瘤位置后，電切鏡切除深度以徹底切除腫瘤基底部為準(zhǔn)，在基底部采用電灼創(chuàng)面止血，術(shù)后采用大量生理鹽水對(duì)膀胱進(jìn)行反復(fù)沖洗。②聯(lián)合組：TURBT術(shù)以及術(shù)前髂內(nèi)動(dòng)脈灌注吉西他濱和卡鉑治療，術(shù)前為患者進(jìn)行髂內(nèi)動(dòng)脈灌注吉西他濱和卡鉑治療，術(shù)前1周經(jīng)患者皮股動(dòng)脈穿刺插管，置入雙側(cè)髂內(nèi)動(dòng)脈，將1 000 mg/m2吉西他濱+300 mg/m2卡鉑注入，根據(jù)腫瘤位置以及腫瘤的大小調(diào)整患者的化療用藥劑量，選擇栓塞腫瘤的滋養(yǎng)動(dòng)脈，栓塞后予以患者水化等處理。術(shù)后兩組患者均參照《中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南(2014版)》有關(guān)意見，每次應(yīng)用30 mg鹽酸吡柔比星行規(guī)律的膀胱灌注，同時(shí)在膀胱內(nèi)保留30 min，1次/周，8次后更改為1次/月，持續(xù)做10次。

1.3 觀察指標(biāo)

單一組、聯(lián)合組臨床療效比較，依據(jù)WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]，分為完全緩解(CR)(已知病灶消失且至少保持四周)、部分緩解(PR)(腫瘤上下徑及前后徑乘積之和減少50%，持續(xù)4周以上)、穩(wěn)定(SD)(其它病灶歸為SD)、疾病進(jìn)展(PD)(雙徑乘積之和增加25%或出現(xiàn)新病灶)，總有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。治療前后兩組腫瘤大小及預(yù)后存活質(zhì)量比較，B超檢查兩組治療前后腫瘤直徑大小，應(yīng)用SF-36評(píng)分評(píng)估兩組患者的生活質(zhì)量，SF-36評(píng)分滿分150分，評(píng)分越高預(yù)示患者生活質(zhì)量越好。兩組并發(fā)癥及隨訪復(fù)發(fā)率比較，并發(fā)癥包含惡心嘔吐、肝腎功能異常、血常規(guī)異常等，復(fù)發(fā)判斷：首次切除后4～5個(gè)月內(nèi)膀胱內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)，隨訪兩組術(shù)后1年復(fù)發(fā)率。兩組隨訪生存率比較，術(shù)后2年通過電話或上門形式隨訪兩組患者總生存時(shí)間和無進(jìn)展生存時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 單一組、聯(lián)合組臨床療效比較

聯(lián)合組治療的總有效率明顯高于單一組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2 治療前后兩組腫瘤大小及SF-36評(píng)分變化

治療前單一組、聯(lián)合組腫瘤直徑、SF-36評(píng)分相比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前相比較，治療后兩組腫瘤直徑明顯減小、SF-36評(píng)分明顯升高，且聯(lián)合組明顯小、高于單一組，差異顯著(P<0.05)，見表2。

表1 兩組療效比較/例

表2 治療前后兩組腫瘤大小及SF-36評(píng)分變化

2.3 兩組并發(fā)癥及隨訪復(fù)發(fā)率比較

單一組、聯(lián)合組并發(fā)癥總發(fā)生率相比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但聯(lián)合組術(shù)后1年隨訪復(fù)發(fā)率明顯低于單一組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組并發(fā)癥及隨訪復(fù)發(fā)率比較(例，%)

2.4 兩組隨訪生存情況比較

聯(lián)合組術(shù)后2年無進(jìn)展生存率明顯高于單一組，平均無進(jìn)展生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于單一組(P<0.05)，見圖1，兩組術(shù)后2年總生存時(shí)間和總生存率相比較差異不顯著(P>0.05)，見表4。

表4 兩組隨訪生存情況比較

圖1 兩組無進(jìn)展生存曲線

3 討論

全球每年約有43萬(wàn)新增BC患者，2014年泌尿外科疾病診斷與治療指南顯示我國(guó)男性BC發(fā)病率位居第七位，而女性則在10位以后，BC是泌尿系統(tǒng)最為常見的惡性腫瘤，患者初次就診約有30%診斷為MIBC[7]，近年來MIBC發(fā)病率有逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)，MIBC有惡性程度高以及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高等特點(diǎn)，2016 版歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)(EUA)、2016版美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南均認(rèn)為根治性膀胱全切除術(shù)聯(lián)合盆腔淋巴結(jié)清掃是MIBC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[8]，但該手術(shù)創(chuàng)傷大、出血量多、術(shù)后并發(fā)癥多，并且相關(guān)研究證實(shí)治療后仍有50%患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重影響了患者的術(shù)后生活質(zhì)量[9]。研究證實(shí)，MIBC有低分化、易復(fù)發(fā)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高等生物學(xué)特性，單純TURBT術(shù)、膀胱部分切除術(shù)以及全身放化療的治療效果均不佳[10]，近年來有學(xué)者研究證實(shí)綜合保留膀胱的手術(shù)結(jié)合化療、放療方案在降低患者的復(fù)發(fā)率、提高生存率方面取得了一定的進(jìn)展,例如劉衛(wèi)華等[11]學(xué)者的研究證實(shí)，保留膀胱術(shù)結(jié)合髂內(nèi)動(dòng)脈灌注化療治療MIBC患者的效果較好；王震霆等[12]研究則證實(shí)TURBt術(shù)前髂內(nèi)動(dòng)脈化療栓塞治療可降低T2～T3期MIBC患者術(shù)后2年隨訪復(fù)發(fā)率；國(guó)外研究也證實(shí)了保留膀胱術(shù)結(jié)合術(shù)前化療能有效提高BC患者的臨床治療效果[13]。

雖國(guó)內(nèi)外有關(guān)保留膀胱術(shù)結(jié)合術(shù)前放療方案治療MIBC患者的研究不少，但對(duì)TURBT術(shù)前髂內(nèi)動(dòng)脈灌注吉西他濱和卡鉑治療T2、T3期MIBC患者的療效及預(yù)后情況尚未完全明確。本次研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療的總有效率明顯高于單一組，并且治療后聯(lián)合組腫瘤直徑較單一組明顯小、SF-36評(píng)分較單一組明顯高，兩組并發(fā)癥總發(fā)生率相較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但聯(lián)合組術(shù)后1年隨訪復(fù)發(fā)率明顯低于單一組，提示TURBT術(shù)前髂內(nèi)動(dòng)脈灌注吉西他濱和卡鉑治療T2、T3期MIBC患者的臨床療效明顯優(yōu)于單純TURBT術(shù)的，聯(lián)合方案在改善患者生活質(zhì)量、降低近期復(fù)發(fā)率方面的積極作用也更明顯；以往研究證實(shí)TURBT術(shù)雖是保留MIBC患者膀胱功能的有效術(shù)式，但單純TURBT術(shù)切除病灶還不夠徹底，易引發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移以及膀胱穿孔等，這也是造成單純TURBT術(shù)后MIBC患者復(fù)發(fā)率高的主要原因[14-15]；而TURBT術(shù)前結(jié)合髂內(nèi)動(dòng)脈灌注吉西他濱和卡鉑治療T2、T3期MIBC患者，之所以能夠發(fā)揮提高臨床療效、改善預(yù)后等方面的明顯作用，是因?yàn)樾g(shù)前髂內(nèi)動(dòng)脈灌注吉西他濱和卡鉑治療可發(fā)揮諸多積極作用，如可降低患者術(shù)前腫瘤分期，使不少無法行手術(shù)治療的患者實(shí)現(xiàn)手術(shù)切除[16]，并且術(shù)前結(jié)合化療藥物治療可有效消除患者體位轉(zhuǎn)移灶、減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移機(jī)會(huì)，在增加患者無進(jìn)展生存率方面積極作用明顯[17]，而本次研究結(jié)果也證實(shí)聯(lián)合組術(shù)后2年無進(jìn)展生存率明顯高于單一組，平均無進(jìn)展生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于單一組；此外聯(lián)合方案能夠徹底清除原位癌或膀胱組織殘留的癌灶，可有效降低患者的復(fù)發(fā)率[18]，并且TURBT術(shù)結(jié)合術(shù)前髂內(nèi)動(dòng)脈灌注吉西他濱和卡鉑治療，有助于術(shù)前了解患者的腫瘤組織對(duì)化療藥物的敏感性，利于術(shù)后輔助化療方案的制定，對(duì)改善患者預(yù)后生活質(zhì)量以及生存率有積極作用[19-20]。

基于以上分析，本次研究初步證實(shí)了TURBT術(shù)結(jié)合術(shù)前髂內(nèi)動(dòng)脈灌注吉西他濱和卡鉑治療T2、T3期MIBC患者有明確的臨床效果，表現(xiàn)為聯(lián)合方案能夠明顯提高患者療效、降低復(fù)發(fā)率、改善生活質(zhì)量以及提高無進(jìn)展生存率。但本研究同時(shí)存在隨訪時(shí)間較短、樣本數(shù)較少等不足，未來有待進(jìn)一步開展大樣本多中心的研究。