王 蘭，嚴(yán)麗梅

0 引言

近年來，卡鉑已經(jīng)成為應(yīng)用最廣泛、療效可靠、毒性可耐受的抗腫瘤藥物之一?？ㄣK是第二代鉑類抗癌藥物，屬于細(xì)胞周期非特異性藥物，其抗腫瘤機(jī)制是通過破壞DNA分子，阻止其螺旋解鏈，干擾DNA合成和復(fù)制，從而產(chǎn)生細(xì)胞毒作用。卡鉑的活性與順鉑相似，其常見不良反應(yīng)主要為骨髓抑制，其腎毒性、神經(jīng)毒性及胃腸道反應(yīng)明顯低于順鉑?？ㄣK是治療婦科惡性腫瘤的主要藥物之一，被廣泛應(yīng)用于卵巢癌、宮頸癌及子宮內(nèi)膜癌等婦科惡性腫瘤的初始治療及復(fù)發(fā)治療中。隨著卡鉑在婦科惡性腫瘤治療中的廣泛應(yīng)用，我們在臨床工作中發(fā)現(xiàn)多例卡鉑導(dǎo)致過敏反應(yīng)的病例。本研究收集2015年1月至2016年12月在我院婦科腫瘤病房接受含有卡鉑化療方案治療發(fā)生過敏反應(yīng)的27例患者的臨床資料，分析其發(fā)生時(shí)間、發(fā)生時(shí)藥物累積劑量等危險(xiǎn)因素、發(fā)生時(shí)的臨床表現(xiàn)及處理措施。希望通過本研究，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，為臨床及時(shí)發(fā)現(xiàn)、預(yù)防和處理卡鉑過敏提供臨床證據(jù)。

1 資料和方法

收集2015年1月至2016年12月在我院婦科腫瘤病房接受含卡鉑方案治療并發(fā)生過敏反應(yīng)的患者，通過查閱病志收集臨床資料，分析卡鉑過敏的高危因素、臨床特征以及處理措施。入選條件如下：①應(yīng)用含有卡鉑化療方案治療(包括卡鉑單藥及聯(lián)合用藥)；②在卡鉑輸注過程中出現(xiàn)過敏反應(yīng)者。27例患者出現(xiàn)卡鉑過敏反應(yīng)并需要處理。中位年齡61(42～72)歲。其中卵巢癌24例，子宮內(nèi)膜癌3例。所有患者均為聯(lián)合用藥，其中聯(lián)合紫杉醇治療19例，聯(lián)合阿霉素類藥物8例。

2 結(jié)果

2.1 過敏發(fā)生療程 在此期間共有246例患者接受含有卡鉑的化療方案治療，其中發(fā)生過敏反應(yīng)27例，卡鉑過敏的總發(fā)生率為11.0%。過敏反應(yīng)發(fā)生的高危因素為過敏反應(yīng)發(fā)生的中位療程：11例患者過敏反應(yīng)發(fā)生在第8療程，占40.7%(見表1)。

表1 卡鉑過敏發(fā)生的療程數(shù)

2.2 發(fā)生過敏反應(yīng)一般情況 3例發(fā)生在腫瘤手術(shù)的初始治療過程中，19例發(fā)生在疾病復(fù)發(fā)后第2次接受含卡鉑方案治療，5例發(fā)生在疾病復(fù)發(fā)后第3次應(yīng)用卡鉑治療。與前次卡鉑應(yīng)用間隔時(shí)間為1～29個(gè)月，12例患者發(fā)生在15～21個(gè)月，占44.4%。出現(xiàn)過敏反應(yīng)時(shí)卡鉑的累積劑量為3 500～12 400 mg。過敏反應(yīng)發(fā)生時(shí)間為3～40 min，11例發(fā)生在化療開始的10 min內(nèi)，占總數(shù)的40.7%。給藥方式：26例為靜脈注射，1例為腹腔灌注。臨床癥狀：16例發(fā)生了嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，其中腹痛2例，呼吸困難1例、高血壓2例，高血壓伴惡心嘔吐1例，低血壓5例，低血壓伴呼吸困難3例，低血壓伴惡心嘔吐2例。出現(xiàn)輕度過敏反應(yīng)11例，其中四肢或軀干局部出現(xiàn)紅疹伴瘙癢8例，面部潮紅3例。

2.3 治療 發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)過敏反應(yīng)后，所有患者均立即停藥，更換輸液器，并給予0.9%的鹽水輸注，給予患者血壓、脈搏、呼吸監(jiān)測；平臥，必要時(shí)吸氧。27例患者均給予地塞米松10～20 mg靜脈注射，其中15例癥狀緩解。12例給予皮下注射0.1%鹽酸腎上腺素0.5 ml，1～2次后癥狀緩解。1例同時(shí)給予多巴胺治療。1例休克伴氣管痙攣患者同時(shí)給予氨茶堿治療。所有患者經(jīng)過抗過敏、對癥支持等治療后好轉(zhuǎn)。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，卡鉑過敏反應(yīng)的總發(fā)生率為11.0%，略低于文獻(xiàn)報(bào)道的11.6%～16%?？赡芘c以下因素有關(guān)：①本病房在化療前常規(guī)應(yīng)用抗組胺藥物進(jìn)行預(yù)處理，可能有效地阻止了部分卡鉑過敏的發(fā)生；②本研究只統(tǒng)計(jì)了卡鉑導(dǎo)致的需要處理的急性反應(yīng)，而因?yàn)檠舆t反應(yīng)無法鑒定是何種藥物或食物導(dǎo)致，因此未計(jì)入并進(jìn)行分析。臨床實(shí)際工作中，卡鉑過敏反應(yīng)的總發(fā)生率可能高于此數(shù)值，應(yīng)當(dāng)引起臨床醫(yī)護(hù)人員的重視。

本研究發(fā)現(xiàn)，第8個(gè)療程發(fā)生過敏反應(yīng)的患者最多，占40.7%。研究認(rèn)為，卡鉑所致的過敏反應(yīng)多數(shù)發(fā)生于用藥超過5個(gè)療程的患者[1]。有學(xué)者認(rèn)為，隨著用藥療程的增加，過敏反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)明顯上升，但也有學(xué)者認(rèn)為，用藥超過第9個(gè)療程后，過敏反應(yīng)發(fā)生率反而有下降的趨勢。Markman等[2]研究發(fā)現(xiàn)，首次使用卡鉑的前5個(gè)療程過敏發(fā)生率<1%，第6個(gè)療程為6.5%，>7個(gè)療程為27%。復(fù)發(fā)患者或累計(jì)>8個(gè)療程的過敏反應(yīng)發(fā)生率為44%。以上結(jié)果與本研究一致。本研究還發(fā)現(xiàn)，停藥間隔在15～21個(gè)月的患者發(fā)生比例較大，且大部分患者發(fā)生在疾病復(fù)發(fā)后第2次接受含卡鉑方案治療時(shí)。研究認(rèn)為,卡鉑導(dǎo)致的過敏與療程數(shù)、間隔時(shí)間相關(guān)，而與年齡、用藥劑量以及用藥方案無關(guān)[3]。用藥間隔時(shí)間越長，其過敏反應(yīng)發(fā)生率越高。因此，筆者認(rèn)為鉑類敏感復(fù)發(fā)的卵巢癌患者為卡鉑過敏的高危人群，在復(fù)發(fā)后首次應(yīng)用卡鉑過程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測。

本研究發(fā)現(xiàn)，絕大部分過敏反應(yīng)發(fā)生在靜脈化療過程中，僅有1例發(fā)生在腹腔化療的過程中。盡管目前尚不能明確給藥途徑對卡鉑導(dǎo)致的過敏反應(yīng)的影響，但研究認(rèn)為,不同化療給藥途徑可能會(huì)明顯影響過敏反應(yīng)的發(fā)生。Polyzos等[4]研究發(fā)現(xiàn),接受腹腔化療的患者未發(fā)生過敏反應(yīng)，而接受靜脈化療的患者中16%發(fā)生了過敏反應(yīng)。本研究認(rèn)為,雖然腹腔化療的過敏反應(yīng)發(fā)生率要遠(yuǎn)低于靜脈給藥，但仍有發(fā)生過敏反應(yīng)的可能，應(yīng)引起醫(yī)護(hù)人員的重視。

結(jié)合本研究結(jié)果，卡鉑導(dǎo)致的過敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)多樣，可為皮疹或瘙癢，也可表現(xiàn)為危及生命的過敏性休克[5-6]。本研究中59.3%的過敏患者出現(xiàn)重度甚至危及生命的臨床表現(xiàn)。Markman等[7]研究發(fā)現(xiàn)，54%的患者發(fā)生呼吸困難、胸悶、低血壓等重度過敏反應(yīng)。而NCCN卵巢癌指南[8]認(rèn)為，輕度過敏反應(yīng)也可能發(fā)展成為重度乃至危及生命的過敏反應(yīng)。本研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者的過敏癥狀出現(xiàn)在藥物輸注后的10 min內(nèi)。Sims-McCallum等[9]研究發(fā)現(xiàn)，大約一半的患者是在輸入卡鉑幾分鐘內(nèi)發(fā)生過敏反應(yīng)，與本文結(jié)果一致。因此，應(yīng)對應(yīng)用6個(gè)療程以上的患者加強(qiáng)宣教，并在卡鉑化療過程中尤其是卡鉑輸入的前0.5 h內(nèi)加強(qiáng)巡視，重視其心慌、胸悶、呼吸困難、惡心及腹痛等不良主訴，觀察皮膚及生命體征變化，發(fā)現(xiàn)過敏反應(yīng)迅速處理。

本研究中的患者經(jīng)積極處理，均得到完全緩解。目前尚無因卡鉑過敏導(dǎo)致死亡的病例報(bào)道。因此，發(fā)生過敏反應(yīng)時(shí)，及時(shí)正確的處理是關(guān)鍵。NCCN卵巢癌指南[8]建議，對于重度過敏反應(yīng)，應(yīng)停止輸液、吸氧、霧化吸入支氣管擴(kuò)張劑、應(yīng)用抗組胺H1受體阻斷劑、H2受體阻滯劑、糖皮質(zhì)激素；對于收縮壓<90 mmHg者，應(yīng)用腎上腺素。對于輕度過敏反應(yīng)，應(yīng)停止輸液、應(yīng)用抗組胺H1受體阻斷劑、糖皮質(zhì)激素；如果癥狀不緩解，應(yīng)用腎上腺素。對于有生命危險(xiǎn)的過敏反應(yīng)，應(yīng)停止輸液，應(yīng)用腎上腺素，氧氣霧化吸入支氣管擴(kuò)張劑、抗組胺H1受體阻斷劑、H2受體阻滯劑以及糖皮質(zhì)激素。本研究中經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后大部分患者緩解，對于不緩解的患者，腎上腺素是至關(guān)重要的，因其有抗過敏及升壓的作用，是治療過敏性休克的首選藥物。

綜上所述，隨著卡鉑在臨床的廣泛應(yīng)用，越來越多的過敏反應(yīng)被觀察到?？ㄣK過敏與疾病復(fù)發(fā)再次用藥，多療程用藥以及長時(shí)間間隔相關(guān)，應(yīng)對鉑類敏感復(fù)發(fā)再次應(yīng)用卡鉑方案化療的患者予以重視。而卡鉑過敏的臨床表現(xiàn)多樣，在卡鉑輸入時(shí)，應(yīng)注意患者不良主訴及認(rèn)真觀察?？ㄣK導(dǎo)致的過敏反應(yīng)經(jīng)過積極處理均可緩解。因卡鉑是婦科腫瘤治療的重要藥物，如何預(yù)測卡鉑過敏以及進(jìn)行脫敏治療受到臨床醫(yī)生關(guān)注。有學(xué)者認(rèn)為，卡鉑過敏的皮膚試驗(yàn)可用于篩查、預(yù)測卡鉑過敏的高?；颊撸灿醒芯空J(rèn)為，卡鉑皮試并不可靠。因此，對于卡鉑過敏的預(yù)測、預(yù)防以及脫敏治療需進(jìn)一步研究。