莊雄杰，陸澤元，蔣鳳秀，柳 嵐，桑 丹，曾 玲

0 引言

代謝綜合征(Metabolic syndrome，MS)主要包括中心性肥胖、高血壓、糖耐量異常、高脂血癥等[1-2]。對于心腦血管疾病，MS的各個組成成分均為引起疾病的獨(dú)立因素，相互之間還能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，極大地提高了疾病的相對危險度[3]。研究表明，MS的共同病理生理機(jī)制是胰島素抵抗引發(fā)的多代謝綜合征。胰島素抵抗是MS的核心。MS患者的骨代謝異常受到廣泛關(guān)注，部分患者在骨重塑時產(chǎn)生紊亂，進(jìn)而損害骨微結(jié)構(gòu)，使得骨折風(fēng)險增加[4-5]。有研究表明，MS患者的晚期糖基化終末產(chǎn)物在膠原中的沉積、高血糖、高胰島素血癥、微血管病變、炎癥狀態(tài)、尿鈣增高都可誘發(fā)骨質(zhì)疏松[6-7]。對骨組織來說，雙胍類降糖藥物能夠起到關(guān)鍵作用，因而受到很多研究者關(guān)注，同時，二甲雙胍不僅能夠影響骨髓的基質(zhì)細(xì)胞及成骨細(xì)胞，還能夠?qū)μ悄虿』颊叩墓谴x指標(biāo)產(chǎn)生影響，增加了骨折風(fēng)險。為此，MS患者在選擇藥物時，應(yīng)充分考慮藥物對骨代謝的影響[8-9]。相關(guān)研究表明，二甲雙胍可以降低糖尿病骨折的風(fēng)險[10-11]，但是預(yù)防MS患者骨質(zhì)疏松尚無相關(guān)報道，且具體的機(jī)制分析不夠深入。本文探討了二甲雙胍對降低MS患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率的作用及其相關(guān)機(jī)制，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2013年9月至2017年2月在我院就診的178例MS患者作為研究對象，患者均簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合MS的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①中心性肥胖(男性腰圍≥94 cm，女性腰圍≥80 cm)；②合并以下4項(xiàng)指標(biāo)中任2項(xiàng)：高三酰甘油癥、低高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)癥、血壓升高、2型糖尿??；③研究得到醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)；④年齡40～70歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有脆性骨折史；合并有影響骨代謝的疾?。焕^發(fā)性高血壓、心衰、肝腎功能不全患者；合并急性感染性疾病的患者；入院前3個月已接受二甲雙胍治療的患者；精神疾病患者；哺乳期女性或孕婦。

按照不同的治療方式把患者分成2組。觀察組90例，男50例，女40例，年齡43～69歲，平均年齡(56.33±4.19)歲，病程(4.10±0.24)年，體重指數(shù)(BMI) (24.20±2.19) kg/m2；對照組88例，男48例，女40例，年齡42～70歲，平均年齡(56.21±3.89)歲，病程(4.65±0.45)年，BMI (24.11±1.98) kg/m2。兩組患者的性別比例、BMI、病程、年齡等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 對照組：格列吡嗪[國藥準(zhǔn)字H43022027，康哲(湖南)制藥有限公司]5～10 mg/d口服。觀察組：二甲雙胍(國藥準(zhǔn)字H20060164，石家莊市華新藥業(yè)有限責(zé)任公司)口服，10～20 mg/d。兩組均治療、觀察8周，在治療期間都接受相同的飲食控制和運(yùn)動干預(yù)。

1.3 觀察指標(biāo) ①BMI、空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋(HbA1c)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)；②骨轉(zhuǎn)化指標(biāo)堿性磷酸酶(ALP)、OC、β-CTX；③股骨頸和髖關(guān)節(jié)骨密度狀況；④治療期間腹瀉、惡心嘔吐、低血糖等不良反應(yīng)。

應(yīng)用貝克曼己糖激酶法檢測FBG、利德曼直接法檢測LDL-C、貝克曼酶法檢測ALP、高效液相層析法檢測HbA1c。應(yīng)用羅氏電化學(xué)發(fā)光法檢測Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列與骨鈣素，采用雙能骨密度儀檢測骨密度。

2 結(jié)果

2.1 一般指標(biāo) 治療后，兩組FBG、HbA1c值顯著降低(P<0.05)，且觀察組低于對照組(P<0.05)。治療前后兩組LDL-C、BMI的組內(nèi)與組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 骨代謝指標(biāo) 治療后，觀察組OC值升高(P<0.05)，β-CTX值降低(P<0.05)，與對照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組治療前后ALP值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.3 骨密度 觀察組的股骨頸、髖關(guān)節(jié)骨密度與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而對照組呈下降趨勢(P<0.05)，且低于觀察組(P<0.05)。見表3。

2.4 不良反應(yīng) 觀察組、對照組治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為5.6%、6.8%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表1 兩組治療前后一般指標(biāo)變化

注：與治療前比較，#P<0.05；與對照組比較，*P<0.05

表2 兩組治療前后骨代謝指標(biāo)變化

注：與對照組比較，*P<0.05；與治療前比較，#P<0.05

表3 兩組治療前后骨密度變化(g/cm2)

注：與對照組比較，*P<0.05;與治療前比較，#P<0.05

表4 兩組治療前后不良反應(yīng)比較(例)

3 討論

MS可明顯增加糖尿病和心腦血管疾病的發(fā)病風(fēng)險[12]，其具體的發(fā)病機(jī)制尚不明確，僅有部分作用機(jī)制得以初步闡明[13]。胰島素抵抗、慢性炎癥、糖脂代謝紊亂三者間可通過多條信號機(jī)制存在交叉對話，導(dǎo)致B細(xì)胞分泌胰島素功能異常[14]。

目前，對于MS的治療以生活方式干預(yù)為主，藥物治療主要是針對高脂血癥、糖尿病、高血壓等單個疾病[15]。二甲雙胍與格列吡嗪作為一線降糖藥物，不僅可通過降低血糖，也可調(diào)節(jié)血脂與血壓水平[16]。本研究顯示，治療后，兩組的FBG、HbA1c值均降低，且觀察組低于對照組，表明二甲雙胍能更加有效地促進(jìn)血糖降低。有研究表明，二甲雙胍在降糖、調(diào)脂的過程中起關(guān)鍵作用，可通過激活A(yù)MPK和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)信號通路，影響胰島素抵抗作用，減輕由高糖和晚期糖基化終末產(chǎn)物引起的機(jī)體損害程度[17]。

MS患者容易并發(fā)骨質(zhì)疏松，主要在于高血糖極易引起破骨細(xì)胞活性升高及成骨細(xì)胞活性降低；而且高血糖能夠抑制血清胰島素樣生長因子的分泌、合成，削弱其成骨作用[18]。格列吡嗪在降血糖方面有很好的效果，但是對于骨質(zhì)疏松的預(yù)防作用不太明顯，存在爭議。同時，二甲雙胍能夠明顯加快髓基質(zhì)干細(xì)胞定向分化為成骨細(xì)胞，使骨量增加，改善骨微結(jié)構(gòu)，調(diào)控骨重塑過程，在骨髓基質(zhì)細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞時加以抑制[19]。二甲雙胍還可以促進(jìn)糖尿病大鼠的骨病變再生和修復(fù)，可誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨化分化成熟[20]。本研究顯示，治療后，觀察組的股骨頸、髖關(guān)節(jié)骨密度與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而對照組呈下降趨勢，且低于觀察組，表明二甲雙胍的應(yīng)用并不會影響患者的骨密度。分析其機(jī)制，二甲雙胍可導(dǎo)致一氧化氮表達(dá)水平發(fā)生變化，也可激活腺苷酸活化蛋白激酶和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶信號通路。但是有研究表明，只有小劑量的二甲雙胍對骨細(xì)胞的礦化、增生及分化起到促進(jìn)作用，大劑量二甲雙胍產(chǎn)生相反的作用[21]。

骨質(zhì)疏松在MS患者中具有較高的發(fā)生率，原因主要是MS患者的雌激素水平急劇降低，使得骨量流失過快，降低了骨細(xì)胞的活性。特別是血糖異常者的血糖控制不佳導(dǎo)致鈣質(zhì)流失過多，造成胰島素相對或絕對缺失，使得骨折發(fā)生風(fēng)險增加。有研究表明，二甲雙胍可促進(jìn)AMPK磷酸化，同時P-AMPK增加量與成骨細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)水平的提升存在平行關(guān)系[22]；二甲雙胍可明顯提升骨細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)量，使脂肪細(xì)胞分化標(biāo)志因子表達(dá)水平降低。本研究顯示，治療后，觀察組OC值升高，β-CTX值下降，與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組治療前后ALP值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究表明，與羅格列酮比較，二甲雙胍治療能夠使患者的破骨細(xì)胞活性指標(biāo)β-CTX顯著降低，從而影響骨代謝過程[23]。然而，也有研究表明，二甲雙胍能增加ALP的活性、OC的合成以及骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞外鈣的沉積[24]。

本研究顯示，在治療期間，觀察組、對照組的低血糖、腹瀉等發(fā)生率分別為5.6%、6.8%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明兩種藥物均具有很好的安全性。因此，MS患者在選擇降糖藥物時應(yīng)充分考慮降糖藥物對骨代謝的影響。但不同濃度的二甲雙胍對骨組織細(xì)胞的影響有待進(jìn)一步研究，具體的隨訪結(jié)果將在進(jìn)一步的研究中進(jìn)行深入分析。

總之，二甲雙胍在MS患者的治療中，能改善骨代謝指標(biāo)，對骨密度無顯著影響，并能促進(jìn)血糖的降低，安全性較好，從而可發(fā)揮降低骨質(zhì)疏松發(fā)生率的作用。