和曉春， 李祿輝，劉偉芬

1. 河南能源焦煤公司 中央醫(yī)院，河南 焦作 454000; 2.河南應(yīng)用技術(shù)職業(yè)學(xué)院，河南 開(kāi)封 475004

硫酸慶大霉素是目前臨床應(yīng)用較為廣泛的抗生素之一。其不良反應(yīng)主要為對(duì)第八對(duì)腦神經(jīng)及腎臟的損害[1]。目前絕大部分國(guó)產(chǎn)硫酸慶大霉素注射液生產(chǎn)工藝成熟，質(zhì)量狀況較好[2]。查閱藥用輔料手冊(cè)[3]了解到焦亞硫酸鈉是一種適用于pH 值較低環(huán)境的抗氧劑，亞硫酸氫鈉是適用于pH 值中等環(huán)境的抗氧劑，亞硫酸鈉是適用于pH 值較高環(huán)境的抗氧劑，常用比例為0.05%～0.2%。在實(shí)際大生產(chǎn)過(guò)程中，時(shí)常會(huì)在藥液灌封中、滅菌后的生產(chǎn)周期內(nèi)出現(xiàn)藥液pH 值突然下降的情況，結(jié)果超出藥典標(biāo)準(zhǔn)，需要立即中斷生產(chǎn)并采取補(bǔ)救措施，為生產(chǎn)及產(chǎn)品質(zhì)量帶來(lái)隱患。為保證產(chǎn)品質(zhì)量及生產(chǎn)順利進(jìn)行，我們驗(yàn)證了抗氧劑對(duì)硫酸慶大霉素注射液的穩(wěn)定性影響。

1 儀器與試藥

1.1 試藥

硫酸慶大霉素(煙臺(tái)只楚藥業(yè)有限公司，批號(hào):2018062601);焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉(湖南爾康制藥有限公司);針用活性炭(上?；钚蕴繌S);鄰苯二甲酸氫鉀標(biāo)準(zhǔn)緩沖液(自配);磷酸鹽標(biāo)準(zhǔn)緩沖液(自配);標(biāo)準(zhǔn)比色液等。

1.2 儀器

pHS-2C(2F)型酸度計(jì);ZZ-2S自動(dòng)旋光儀;島津LC-20AT 型高效液相色譜系統(tǒng);ME-T 型電子分析天平;Labonce-150SD 藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱等。

2 方法與結(jié)果

2.1 處方配比(2mL∶8萬(wàn)單位)

硫酸慶大霉素0.8 億U，焦亞硫酸鈉/亞硫酸氫鈉/亞硫酸鈉5 g，針用活性炭1 g，注射用水加至2 000 mL。

2.2 生產(chǎn)工藝

在濃配罐內(nèi)加入約3/4配制量的注射用水，降溫至60 ℃以下，啟動(dòng)攪拌器，加入抗氧劑，攪拌溶解;再加硫酸慶大霉素，溶解后，關(guān)閉攪拌器，加注射用水至配制量，攪拌、回流10 min，檢驗(yàn)藥液的pH值、含量。根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果調(diào)pH 值至4.5～5.0，藥液的pH 值、含量檢驗(yàn)合格后，抽濾到稀配罐中，加入用藥液濕潤(rùn)好的針用活性炭，循環(huán)回流20 min后，在最后一道濾器取樣口取樣復(fù)測(cè)pH 值、含量、顏色，符合《硫酸慶大霉素注射液半成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》，用0.22 μm 聚醚砜膜濾器過(guò)濾，在灌封室下藥口取樣，燈檢無(wú)可見(jiàn)異物后供灌封、滅菌、燈檢、包裝、入庫(kù)。

2.3 放置過(guò)程中抗氧劑對(duì)藥液pH 值、顏色的影響

按處方配制工藝配制藥液，自然放置，分別于0、2、4、6 h取樣，檢測(cè)pH 值、顏色。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 藥液放置過(guò)程中抗氧劑對(duì)藥液pH 值、色澤的影響

放置過(guò)程中抗氧劑焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉對(duì)藥液顏色無(wú)影響，焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉對(duì)藥液pH 值無(wú)影響，亞硫酸鈉對(duì)藥液pH 值有較大影響。

2.4 抗氧劑對(duì)藥液滅菌后pH 值、顏色的影響

將按生產(chǎn)工藝灌封在安瓿瓶中的藥液經(jīng)流通蒸氣100 ℃滅菌30 min，取樣檢測(cè)pH 值、顏色，并與滅菌前進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 抗氧劑對(duì)藥液滅菌后pH 值、顏色的影響

抗氧劑焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉對(duì)藥液滅菌后顏色無(wú)影響，焦亞硫酸鈉對(duì)藥液滅菌后pH 值影響較小，亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉對(duì)藥液滅菌后pH 值影響較大。

2.5 抗氧劑經(jīng)高溫試驗(yàn)對(duì)藥液pH 值、顏色的影響

將按生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的硫酸慶大霉素注射液放入試驗(yàn)箱，經(jīng)(60 ± 2) ℃放置10 d，取樣檢測(cè)pH 值、顏色，并與初始結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 抗氧劑經(jīng)高溫試驗(yàn)對(duì)藥液pH 值、顏色的影響

抗氧劑焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉對(duì)經(jīng)高溫試驗(yàn)藥液顏色無(wú)影響，焦亞硫酸鈉對(duì)經(jīng)高溫試驗(yàn)藥液pH 值影響較小，亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉對(duì)經(jīng)高溫試驗(yàn)藥液pH 值影響較大。

2.6 增加抗氧劑用量對(duì)藥液pH 值、顏色的影響

抗氧劑按處方2倍量進(jìn)行添加，按配制工藝配制藥液。藥液經(jīng)自然放置，分別于0、2、4、6 h取樣，檢測(cè)pH 值、顏色，結(jié)果見(jiàn)表4;灌封在安瓿瓶中的藥液經(jīng)流通蒸氣100 ℃滅菌30 min，取樣檢測(cè)pH值、顏色，并與滅菌前進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果見(jiàn)表5。按生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的硫酸慶大霉素注射液放入試驗(yàn)箱，經(jīng)(60 ± 2) ℃放置10 d，取樣檢測(cè)pH 值、顏色，并與初始結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果見(jiàn)表6。

增加抗氧劑用量放置過(guò)程中抗氧劑焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉對(duì)藥液顏色無(wú)影響，焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉對(duì)藥液pH 值無(wú)影響，亞硫酸鈉對(duì)藥液pH 值有較大影響。

表4 增加抗氧劑用量放置過(guò)程中對(duì)藥液pH 值、色澤的影響試驗(yàn)結(jié)果

表5 增加抗氧劑用量對(duì)藥液滅菌后pH 值、顏色的影響

由表4、表5可知，抗氧劑焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉增加用量對(duì)藥液滅菌后顏色無(wú)影響，焦亞硫酸鈉對(duì)藥液滅菌后pH 值影響較小，亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉對(duì)藥液滅菌后pH 值影響較大。

表6 增加抗氧劑用量經(jīng)高溫試驗(yàn)對(duì)藥液pH 值、顏色的影響試驗(yàn)結(jié)果

由表6可知，抗氧劑焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉增加用量對(duì)經(jīng)高溫試驗(yàn)藥液顏色無(wú)影響，焦亞硫酸鈉對(duì)經(jīng)高溫試驗(yàn)藥液pH 值影響較小，亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉對(duì)經(jīng)高溫試驗(yàn)藥液pH 值影響較大。

2.7 抗氧劑經(jīng)穩(wěn)定性試驗(yàn)對(duì)藥液pH 值、顏色的影響

參照2015 年版《中國(guó)藥典(二部)》附錄，將按生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的硫酸慶大霉素注射液經(jīng)市售包裝后放入試驗(yàn)箱;經(jīng)(40 ± 2) ℃放置6 mon進(jìn)行加速穩(wěn)定性試驗(yàn)，取樣檢測(cè)pH 值、顏色項(xiàng)目，并與初始結(jié)果進(jìn)行對(duì)比。結(jié)果見(jiàn)表7。經(jīng)(25 ± 2) ℃放置24 mon進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)，取樣檢測(cè)pH 值、顏色項(xiàng)目，并與初始結(jié)果進(jìn)行對(duì)比。結(jié)果見(jiàn)表8。

表7 加速穩(wěn)定性試驗(yàn)對(duì)藥液pH 值、顏色的影響

表8 長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)對(duì)藥液pH 值、顏色的影響

由表7、表8可知，抗氧劑焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉對(duì)經(jīng)加速穩(wěn)定性試驗(yàn)和經(jīng)長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)藥液顏色無(wú)影響，焦亞硫酸鈉對(duì)經(jīng)加速穩(wěn)定性試驗(yàn)和經(jīng)長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)藥液pH 值影響較小，亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉對(duì)經(jīng)加速穩(wěn)定性試驗(yàn)和經(jīng)長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)藥液pH 值影響較大。

3 討論

有文獻(xiàn)[4]報(bào)道研究硫酸慶大霉素注射液的處方和工藝，提高其pH 穩(wěn)定性。也有文獻(xiàn)[5]研究生產(chǎn)過(guò)程中因澄明度不好而影響產(chǎn)品的質(zhì)量問(wèn)題。我們研究重點(diǎn)驗(yàn)證的是抗氧劑對(duì)硫酸慶大霉素注射液的穩(wěn)定性影響，討論抗氧劑焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉在注射液中使用問(wèn)題[6]。

在實(shí)際大生產(chǎn)中影響硫酸慶大霉素注射液穩(wěn)定性的因素還有硫酸慶大霉素原料、安瓿、配制溫度、pH 值調(diào)控、灌封時(shí)間、是否充氮?dú)獾?。抗氧劑亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉在高溫滅菌過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生少量二氧化硫，引起pH 值下降，是影響硫酸慶大霉素注射液穩(wěn)定性的主要原因。在配液過(guò)程中，如選用亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉為抗氧劑，原始藥液偏堿性，調(diào)pH 值時(shí)用稀硫酸或稀鹽酸調(diào)整，經(jīng)高溫滅菌后及長(zhǎng)期存放過(guò)程中藥液pH 值下降，是影響硫酸慶大霉素注射液穩(wěn)定性的次要原因。抗氧劑焦亞硫酸鈉經(jīng)高溫滅菌不影響pH 值變化。選用焦亞硫酸鈉為抗氧劑，原始藥液偏酸性，調(diào)pH 值時(shí)用稀氫氧化鈉調(diào)整，經(jīng)高溫滅菌后及長(zhǎng)期存放過(guò)程中藥液pH 值較穩(wěn)定，是焦亞硫酸鈉對(duì)硫酸慶大霉素注射液穩(wěn)定性影響較小的原因。用稀硫酸或稀鹽酸調(diào)整pH 值后，藥液經(jīng)高溫滅菌后及長(zhǎng)期存放過(guò)程中pH 值有下降趨勢(shì)，可能安瓿與酸反應(yīng)引起。因此，抗氧劑對(duì)硫酸慶大霉素注射液顏色無(wú)影響，焦亞硫酸鈉對(duì)藥液pH 值影響較小，亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉對(duì)藥液pH 值影響較大。故硫酸慶大霉素注射液處方中抗氧劑選擇焦亞硫酸鈉較為合適。