段寒英楊菲燕王智琪李 勇朱冠嘉成天然張森炎韓大婷張文軒王朝陽(yáng)

1.河南大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)院，河南 開(kāi)封475000; 2.河南大學(xué) 循證醫(yī)學(xué)中心，河南 開(kāi)封 475000; 3.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院 附屬協(xié)和醫(yī)院，武漢 430022; 4.北京大學(xué) 中日友好醫(yī)院，北京 100020; 5.河南大學(xué)淮河醫(yī)院 心胸外科一病區(qū)，河南 開(kāi)封 475000;6.河南大學(xué) 循證醫(yī)學(xué)與臨床轉(zhuǎn)化研究院，河南 開(kāi)封 475000; 7.河南大學(xué)淮河醫(yī)院 普外科，河南 開(kāi)封 475000

1 背景

肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡最主要的原因。過(guò)去30年間，肺癌在男性中發(fā)病率逐步下降[1]，而在女性中發(fā)病率突增，成為女性最常見(jiàn)癌癥的第四位，癌癥致死率的第2位。一般來(lái)說(shuō)吸煙是肺癌的高危因素，然而肺癌在不吸煙人群中也很常見(jiàn)[2]。有證據(jù)表明在相同香煙暴露情況下，女性比男性更容易患肺癌，終身不吸煙的女性比終身不吸煙的男性肺癌發(fā)病率更高，因此女性對(duì)煙草致癌物可能比男性更加的敏感[3-6]。有學(xué)者在肺癌細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)雌、孕激素和黃體酮等相關(guān)受體[7]，且其在肺腺癌類型中的表達(dá)明顯高于其他病理類型[8-10]。由此我們推測(cè)女性患肺癌風(fēng)險(xiǎn)增加可能是由于女性較高的性激素水平與肺癌細(xì)胞上相應(yīng)受體的相互作用。但目前流行病學(xué)對(duì)女性月經(jīng)和生育因素與肺癌風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的研究尚未有定論，有些證據(jù)表明女性月經(jīng)和生育因素可能會(huì)對(duì)肺癌發(fā)生率有一定影響，而有些調(diào)查顯示兩者之間并無(wú)明確關(guān)系。針對(duì)這個(gè)爭(zhēng)議，我們進(jìn)行了此次研究，以期通過(guò)此次Meta分析探究女性月經(jīng)和生育因素與肺癌風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系。

2 資料和方法

2.1 資料

資料來(lái)源于Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)、Embase數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、維普和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)中所有已公開(kāi)發(fā)表的肺癌相關(guān)的臨床研究，且必須是全文出版。

2.2 方法

2.2.1 文獻(xiàn)檢索

所檢索的數(shù)據(jù)庫(kù)包括:Pubmed 數(shù)據(jù)庫(kù)，Embase數(shù)據(jù)庫(kù)，中國(guó)知網(wǎng)，維普，萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫(kù)創(chuàng)建至2020年1月15日。

2.2.2 檢索策略

使用“肺癌”與“月經(jīng)因素或生育因素”在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行檢索;用(1)“l(fā)ung neoplasma”作為主題詞[Mesh]及其同義詞作為自由詞和(2)“menstrual factors”“reproductive factors”作為自由詞，在Pubmed、Embase中進(jìn)行“OR”檢索，再將兩組檢索結(jié)果進(jìn)行“AND”檢索。最終檢索式如下:(((((((((((((((((((((lung neoplasms[MeSH Terms]) OR pulmonary neoplasms) OR lung neoplasm) OR pulmonary neoplasm) OR lung cancer) OR lung cancers) OR pulmonary cancer) OR pulmonary cancers) OR cancer of the lung) OR cancer of lung) OR non-small-cell lung carcinoma) OR lung carcinoma) OR carcinoma of the lung) OR lung adenocarcinoma) OR small cell lung cancer) OR lung squamous cell carcinoma)OR pulmonary adenocarcinoma) OR lung tumour)OR lung tumors) OR tumors of the lung)AND((menstrual factors) OR reproductive factors).

2.2.3 文獻(xiàn)篩選

制定文章納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，由兩名研究員獨(dú)立從檢索結(jié)果中對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行初篩、詳細(xì)閱讀篩選、納入文獻(xiàn)和質(zhì)量評(píng)價(jià)，當(dāng)有意見(jiàn)分歧時(shí)交至第三方討論后決定是否納入。

文章納入標(biāo)準(zhǔn):①文章語(yǔ)言為英文或中文;②文章為隊(duì)列研究;③文章報(bào)告的指標(biāo)包含肺癌及初潮年齡，首次活產(chǎn)年齡，胎次及絕經(jīng)年齡等相關(guān)內(nèi)容的研究因素，并提供完整的數(shù)據(jù)資料和OR，RR 或HR 值。

文章排除標(biāo)準(zhǔn):①單純病例系列研究;②綜述或僅有摘要而無(wú)法獲取全文;③與研究目的相關(guān)數(shù)據(jù)缺失;④對(duì)同一人群重復(fù)報(bào)道的文章。

2.2.4 質(zhì)量評(píng)估

使用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)對(duì)納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估。評(píng)分在0～4分時(shí)為低質(zhì)量研究，5～9分為高質(zhì)量研究。具體評(píng)分方法為:1.隊(duì)列的選擇:(1)暴露隊(duì)列的代表性;(2)非暴露隊(duì)列的選擇;(3)暴露的確定;(4)研究開(kāi)始時(shí)沒(méi)有研究對(duì)象已經(jīng)發(fā)生研究的疾病。2.可比性暴露隊(duì)列和非暴露隊(duì)列的可比性。3.結(jié)果:(1)結(jié)果的測(cè)定方法;(2)對(duì)于所研究的疾病，隨訪時(shí)間是否足夠長(zhǎng);(3)隨訪的完整性。選擇和結(jié)局每個(gè)條目最多1分，可比性上的條目可有2分，最多9分。

2.2.5 數(shù)據(jù)提取

由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)提取，提取的數(shù)據(jù)包括作者、國(guó)家、時(shí)間、研究類型、自然絕經(jīng)年齡、初潮年齡、首次活產(chǎn)年齡、胎次、調(diào)查總?cè)藬?shù)、患肺癌的人數(shù)等信息。

2.2.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用ReviewManager 5.3.0 軟件進(jìn)行資料的合并、異質(zhì)性檢驗(yàn)及發(fā)表偏倚檢驗(yàn)。由I2統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性，I2＜50%，肺癌人群總數(shù)的合并采用固定效應(yīng)模型(FEM)，I2＞50%表示研究間的異質(zhì)性很大，肺癌人群總數(shù)的合并采用隨機(jī)效應(yīng)模型(REM)。計(jì)算合并效應(yīng)量RR 及95%可信區(qū)間(95%CI)。并根據(jù)不同地域進(jìn)行亞組分析以探索異質(zhì)性來(lái)源。

2.2.7 發(fā)表偏倚評(píng)估

通過(guò)視覺(jué)觀察漏斗圖來(lái)分析所收集的數(shù)據(jù)是否有潛在的發(fā)表偏倚。若分析的結(jié)果在漏斗圖中呈對(duì)稱分布，則發(fā)表偏倚的可能性較小。若呈不對(duì)稱分布，則發(fā)表偏倚的可能性較大。

3 結(jié)果

3.1 文獻(xiàn)檢索

在Pubmed、Embase、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方和維普數(shù)據(jù)庫(kù)中通過(guò)文獻(xiàn)搜索最初確定1 226篇文章，另有從其他途徑獲得的3 份文獻(xiàn)。通過(guò)人工查重排除312篇重復(fù)論文。通過(guò)閱讀題目和摘要排除評(píng)論性或研究結(jié)果與此次分析無(wú)關(guān)的873篇文章。在瀏覽全文后，排除34篇病例對(duì)照研究或不包含此次研究的變量的文章(初潮年齡，首次活產(chǎn)年齡，胎次，停經(jīng)年齡)。最終，本次Meta 分析中納入了10 篇文章[11-20]，均為高等質(zhì)量研究(8～9分)。篩選流程圖如圖1，納入研究的論文特征及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估見(jiàn)表1。

3.2 數(shù)據(jù)分析及結(jié)果

由于本項(xiàng)研究最終納入的10篇文獻(xiàn)[11-20]有關(guān)月經(jīng)和生育暴露因素分析的種類各不相同，所以采取的分組標(biāo)準(zhǔn)也各不相同。在閱讀大量文獻(xiàn)后，我們選取了能夠納入絕大多數(shù)數(shù)據(jù)的分組標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)絕經(jīng)年齡、初潮年齡、首次活產(chǎn)年齡及胎次進(jìn)行研究。

3.2.1 絕經(jīng)年齡

有八篇文獻(xiàn)[12-13，15-20]報(bào)告了絕經(jīng)年齡與肺癌風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，因異質(zhì)性高(I2=79%)而采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果表明絕經(jīng)年齡與肺癌兩者之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)(RR= 0.98 ;95%CI=0.88～1.09)(圖2)。根據(jù)地理區(qū)域進(jìn)行亞組分析，北美[12，14，16-17](RR=0.98，95% CI=0.86 ～1.11)與 亞洲[13，15，18-19](RR=1.01，95%CI=0.88～1.14)結(jié)果均表明絕經(jīng)年齡與肺癌之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)(圖3、4)。

3.2.2 月經(jīng)初潮年齡

共納入八篇[11-18]相關(guān)文獻(xiàn)，研究異質(zhì)性較低(I2=0%)。月經(jīng)初潮年齡[＞13(y)與≤13(y)]的RR 值為0.97(95%CI=0.93～1.01)(圖5)，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)地理區(qū)域進(jìn)行亞組分析后，我們發(fā)現(xiàn)在北美[12，14，16-17]月經(jīng)初潮年齡＞13(y) 是女性肺癌風(fēng)險(xiǎn)保護(hù)因素(RR=0. 95;95%CI=0.91～0.99)，圖6。

表1 關(guān)于月經(jīng)和生育因素與肺癌風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的文獻(xiàn)的基本特征

圖2 絕經(jīng)年齡與肺癌關(guān)系的森林圖

圖3 以北美絕經(jīng)年齡進(jìn)行亞組分析的森林圖

圖4 以亞洲絕經(jīng)年齡進(jìn)行亞組分析的森林圖

圖5 月經(jīng)初潮年齡與肺癌關(guān)系的森林圖

圖6 以不同地區(qū)進(jìn)行初潮年齡的亞組分析的森林圖

3.2.3 首次活產(chǎn)年齡

在首次活產(chǎn)年齡與患肺癌風(fēng)險(xiǎn)的研究中，我們納入了四篇文獻(xiàn)[12，15-16，18]。結(jié)果表明，首次活產(chǎn)年齡較大是女性肺癌的保護(hù)因素(RR= 0.91;95%CI=0.82～1.00)，I2=0%，(圖7)。在進(jìn)行亞組分析后，我們發(fā)現(xiàn)北美[12，16]首次活產(chǎn)年齡≥30(y)的女性肺癌風(fēng)險(xiǎn)降低(RR=0.86;95%CI=0.76～0.98)，而亞洲女性首次活產(chǎn)年齡與肺癌無(wú)關(guān)相關(guān)性(RR=1.00;95%CI=0.84～1.19)。圖8。

3.2.4 胎次

八篇文獻(xiàn)[12-19]提供了胎次信息與肺癌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，異質(zhì)性較高(I2=77%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模式，結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)(RR=0.91;95%CI=0.81～1.01) (圖9)。通過(guò)對(duì)地域進(jìn)行亞組分析，我們發(fā)現(xiàn)亞洲[13，15，18-19]低胎次(0～2)女性患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)降低(RR=0.63;95%CI=0.53～0.75，I2=42%)。北美低胎次 (0～2) [12，14，16-17]女性肺癌風(fēng)險(xiǎn)增加(RR=1.07; 95%CI=1.01～1.13，I2=23%)。圖10。

圖7 首次活產(chǎn)年齡與肺癌關(guān)系的森林圖

圖8 以不同地區(qū)進(jìn)行首次活產(chǎn)年齡的亞組分析的森林圖

圖9 胎次與肺癌關(guān)系的森林圖

圖10 以不同地區(qū)進(jìn)行胎次的亞組分析的森林圖

3.3 發(fā)表偏倚評(píng)估

以胎次的數(shù)據(jù)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，繪制漏斗圖，見(jiàn)圖11。發(fā)現(xiàn)圖中亞洲胎次數(shù)據(jù)存在明顯偏移，說(shuō)明納入的數(shù)據(jù)可能存在發(fā)表偏倚。

圖11 胎次和肺癌關(guān)系的漏斗圖

4 討論

隨著近年來(lái)世界范圍內(nèi)肺癌相關(guān)死亡率的上升，特別是女性死亡率的上升，人們逐漸開(kāi)始關(guān)注影響女性肺癌風(fēng)險(xiǎn)的因素。越來(lái)越多實(shí)驗(yàn)室和臨床數(shù)據(jù)表明肺癌的發(fā)生發(fā)展可能與雌、孕激素及其受體的表達(dá)有關(guān)。1982年Chaudburi[21]等在對(duì)25例肺癌患者的研究中首次發(fā)現(xiàn)并報(bào)道了肺癌細(xì)胞中存在雌激素受體。此后有研究顯示雌激素受體在肺癌組織中有較高的陽(yáng)性表達(dá)率，而在肺良性病變中呈陰性表達(dá)[22]。同時(shí)有研究證明β-雌二醇在胚胎肺的成熟中起著重要作用 ，其可使低分化肺泡細(xì)胞的表面活性物質(zhì)增加4倍[23]。由此可推測(cè)，低分化肺癌細(xì)胞可能仍對(duì)雌激素具有反應(yīng)性，其生長(zhǎng)增殖可能需要雌激素環(huán)境的維持，即雌激素可作用于ER 陽(yáng)性肺癌組織，刺激其生長(zhǎng)、增強(qiáng)其惡性程度。

雌激素影響肺癌發(fā)生發(fā)展的潛在機(jī)制仍不完全清楚，可能的機(jī)制總結(jié)如下:①雌激素可影響細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、干擾正常細(xì)胞周期，繼而影響細(xì)胞生存;②雌二醇可通過(guò)刺激ER-β促進(jìn)肺癌細(xì)胞增殖[24]，促進(jìn)肺癌細(xì)胞有絲分裂，加速癌細(xì)胞生長(zhǎng);③雌二醇可增加肺癌細(xì)胞中中期因子(MK)mRNA 的表達(dá)，促進(jìn)表皮生長(zhǎng)因子合成，其通過(guò)與雌激素協(xié)同誘導(dǎo)NSCLC上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，在肺癌細(xì)胞的遷移中起重要作用[25];④雌激素可對(duì)胸腺細(xì)胞的增殖分化起抑制作用，進(jìn)而削弱特異性免疫對(duì)肺癌細(xì)胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)[26]。

我們的Meta分析結(jié)果顯示，絕經(jīng)年齡不是女性患肺癌的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素;較大的初潮年齡(＞13歲)、較大的首次活產(chǎn)年齡(≥30歲)是北美女性患肺癌的保護(hù)因素;較低胎次(0～2)是北美女性患肺癌的危險(xiǎn)因素和亞洲女性患肺癌的保護(hù)因素。女性月經(jīng)和生育因素往往伴隨雌、孕激素水平變化，對(duì)女性肺癌發(fā)生率產(chǎn)生一定影響。

我們分析結(jié)果顯示，絕經(jīng)年齡與肺癌風(fēng)險(xiǎn)之間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。在絕經(jīng)年齡與肺癌基本無(wú)相關(guān)性的前提下，月經(jīng)初潮年齡較大意味著一生中月經(jīng)周期較少，內(nèi)源性雌激素暴露時(shí)間較短，因此女性的月經(jīng)初潮年齡較大可能會(huì)降低患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)。初潮年齡與肺癌相關(guān)性研究中北美亞組的分析結(jié)果支持以上推測(cè)，且其他研究也提供了支持:在美國(guó)的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)肺癌風(fēng)險(xiǎn)與初潮年齡呈負(fù)相關(guān)[27]。然而對(duì)于亞洲女性初潮年齡和肺癌風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系一直存在爭(zhēng)議，1994至1998年在甘肅省隴東地區(qū)進(jìn)行的一項(xiàng)女性人群的病例對(duì)照研究表明隨著初潮年齡的增加，肺癌危險(xiǎn)度降低[28]，而對(duì)尼泊爾女性的研究[29]與我們初潮年齡亞洲亞組的分析結(jié)果一致，均發(fā)現(xiàn)月經(jīng)初潮年齡與肺癌的發(fā)生沒(méi)有關(guān)聯(lián)。其原因尚不得知，有待對(duì)亞洲女性開(kāi)展大型和全面的研究。

此外，我們的研究結(jié)果也表明在北美較大的首次活產(chǎn)年齡是肺癌的保護(hù)因素。1990-1996年，德國(guó)對(duì)肺癌進(jìn)行的一項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示隨著初次妊娠年齡的減低，肺癌的危險(xiǎn)性明顯增加[30]。在1980-1985年，對(duì)89 835名加拿大婦女的研究也表明，首次活產(chǎn)年齡與肺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)成反比關(guān)系[14]。這些結(jié)果支持我們的發(fā)現(xiàn):在北美，較大的首次活產(chǎn)年齡是女性肺癌的保護(hù)因素。

對(duì)于胎次和肺癌的相關(guān)性，我們的研究結(jié)果表明北美女性較高的胎次(≥5)可降低肺癌風(fēng)險(xiǎn)，這也與大多數(shù)北美女性相關(guān)研究結(jié)果一致。在馬里蘭肺癌研究[31]中也發(fā)現(xiàn)較高胎次的婦女患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)降低。我們考慮妊娠期間體循環(huán)中有效孕激素水平的總體升高、組織器官雌激素受體敏感性變化可能是高胎次降低患肺癌風(fēng)險(xiǎn)的部分機(jī)制。有研究表明[32]，隨孕齡增加，孕婦體內(nèi)雌、孕激素水平不斷升高。升高的孕激素可通過(guò)拮抗雌激素進(jìn)而干擾細(xì)胞的正常增殖周期，使處于 G0 /G1期的癌細(xì)胞明顯增多而S期癌細(xì)胞減少，從而抑制癌細(xì)胞增殖[33]。雖然妊娠期間雌激素水平異常升高，但其主要用于維持胎兒妊娠，與肺癌細(xì)胞上雌激素受體結(jié)合量不變甚至是降低，一定程度上削弱了雌激素對(duì)肺癌的影響，由此對(duì)肺癌的發(fā)生起保護(hù)作用。但在本項(xiàng)研究所取數(shù)據(jù)中，有關(guān)上海無(wú)煙女性的研究[15]和新加坡華人健康研究[19]結(jié)果均顯示肺癌的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)與胎次成反比。而我們的胎次與肺癌相關(guān)性研究中，亞洲亞組顯示亞洲女性較低的胎次(0～2)為肺癌保護(hù)因素，與上面兩項(xiàng)研究結(jié)果存在矛盾，我們認(rèn)為可能是數(shù)據(jù)量偏小、存在發(fā)表偏倚(圖11)導(dǎo)致的，需要進(jìn)一步進(jìn)行研究證實(shí)。

本研究的優(yōu)點(diǎn)是納入文章全部為前瞻性隊(duì)列研究，收集了Pubmed、Embase、CNKI、萬(wàn)方及維普數(shù)據(jù)庫(kù)中從建庫(kù)至今的所有有效數(shù)據(jù)。年齡劃分是我們經(jīng)過(guò)閱讀大量文獻(xiàn)后得來(lái)的較佳劃分。2012年張躍的研究[34]納入的是病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究，其年齡劃分是用的每篇論文里絕經(jīng)年齡、初潮年齡、首次活產(chǎn)年齡及胎次的最大值和最小值進(jìn)行的統(tǒng)計(jì)分析，沒(méi)能包含所有年齡劃分，其結(jié)果顯示較長(zhǎng)月經(jīng)周期與在北美較大初潮年齡為保護(hù)因素，其他暴露因素?zé)o相關(guān)性。而本篇Meta分析結(jié)果與2012 年研究相比我們進(jìn)一步得出了在北美，較大首次活產(chǎn)年齡是女性肺癌保護(hù)因素，低胎次增加女性患肺癌風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論。相比2012年研究，我們的優(yōu)勢(shì)是結(jié)果更具有前瞻性和代表性，數(shù)據(jù)相對(duì)較全面。

我們也具有不足之處。由于納入的文章和數(shù)據(jù)存在較大的地域性、種族性差異，不能確保所有樣本暴露環(huán)境一致，所得的結(jié)果會(huì)存在一定的偏倚。且由于我們只納入了前瞻性的隊(duì)列研究，雖可保證數(shù)據(jù)的可靠性，但也導(dǎo)致了納入的樣本量相對(duì)不足，所得出的結(jié)論仍需要收集更多的數(shù)據(jù)進(jìn)行完善。雖然我們得出了一些結(jié)論，但關(guān)于月經(jīng)與生育因素對(duì)女性肺癌影響的具體機(jī)制仍須進(jìn)一步研究。

5 結(jié)論

絕經(jīng)年齡與肺癌風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)(RR=0.98; 95%CI=0.88～1.09)。較大月經(jīng)初潮年齡(＞13歲)的北美女性(RR=0.95; 95%CI=0.91～0.99)和較大首次活產(chǎn)年齡(≥30 歲)的北美女性(RR=0.86; 95%CI=0.76～0.98)患肺癌風(fēng)險(xiǎn)降低。較低胎次(0～2)是北美女性患肺癌的危險(xiǎn)因素(RR=1.07;95%CI=1.01～1.13)和亞洲女性患肺癌的保護(hù)因素(RR=0.63; 95%CI=0.53～0.75)。上述結(jié)果仍存在局限性，需要進(jìn)一步的研究闡明其潛在的機(jī)制。