王誠

摘?要：抗生素是臨床中使用最為廣泛的藥品之一，同時也是較易發(fā)生不良反應(yīng)的藥品之一。由于抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)相對較復(fù)雜且不穩(wěn)定，故對其產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行深人的分析研究是保證臨床安全、有效用藥的基礎(chǔ)。本文重點對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素類和氨基糖苷抗生素類進(jìn)行藥物質(zhì)量分析，以此提出對我國新抗生素研發(fā)的幾點建議。

關(guān)鍵詞：抗生素，藥物分析，研發(fā)建議

一、抗生素的質(zhì)量分析概述

抗生素的質(zhì)量分析主要是利用生物和化學(xué)的方法來客觀地反映或比較各個抗生素內(nèi)在質(zhì)量的優(yōu)劣，它的主要目的是保證抗生素類藥品的安全和有效。長期的實踐證明，質(zhì)量分析工作的深入開展，將有力地促進(jìn)抗生素新品種的開發(fā)和對老品種的重新認(rèn)識，特別在抗生素的科研和生產(chǎn)過程中，有時能起到關(guān)鍵的啟發(fā)和提示作用。因此，抗生素的質(zhì)量分析工作已日益受到人們的重視。

二、抗生素的不同種類的質(zhì)量分析

（一）大環(huán)內(nèi)酯類抗生素類

大環(huán)內(nèi)酷抗生素類的主要質(zhì)量問題是多組分現(xiàn)象，這也是天然抗生素的一個普遍現(xiàn)象。因為微生物在發(fā)酵過程中往往產(chǎn)生一系列結(jié)構(gòu)相似、性質(zhì)相仿的同系物，而當(dāng)菌種或生產(chǎn)工藝不同時，都會使產(chǎn)品中各組分間的比例有明顯不同，從而帶來一系列的質(zhì)量問題。

大環(huán)內(nèi)脂抗生素類的主要缺點是對酸不穩(wěn)定，在體內(nèi)易被酶分解—打開內(nèi)酯環(huán)或脫掉?；セ钚浴榱丝朔@些弱點，不少科學(xué)工作者對它們的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了不斷的改造。通過研究，發(fā)現(xiàn)當(dāng)把這些大環(huán)內(nèi)酯抗生素分子中的輕基酞化后可以使它們的性質(zhì)顯著地改觀，既增加了對酸的穩(wěn)定性，又增加了血藥濃度同時還降低了毒性。這主要是由于?；募尤胱柚沽藘?nèi)酯環(huán)的打開，同時增加了整個分子的親脂性，使之容易被吸收。

（二）氨基糖苷抗生素類

由于氨基糖苷抗生素類都是水溶性大、極性較強(qiáng)的化合物，在生產(chǎn)過程中無法直接用有機(jī)溶媒抽提，一般采用離子交換法來提煉，并且有些品種，發(fā)酵液未經(jīng)酸化過濾處理而直接使用樹脂吸附，最后成品也不結(jié)晶，而是采用噴霧干燥。因此，在產(chǎn)品中混有一些毒性很大、結(jié)構(gòu)和性質(zhì)與氨基糖苷抗生素類很相似的微量雜質(zhì)是完全有可能的，甚至滿留一些過敏性蛋白類雜質(zhì)的可能性都不能完全排除。因而在臨床上使用抗生素后引起過敏反應(yīng)的發(fā)生率除了第一位的青霉素外，氨基糖苷抗生素類中的鏈霉素和慶大霉素分別居于第二和第三位。

1.β一內(nèi)酰胺抗生素類

β一內(nèi)酰胺抗生素是一類抗菌譜廣、毒性低、最有發(fā)展前途的抗生素，但它的主要質(zhì)量問題是含有高分子的過敏性雜質(zhì)和一些低分子的無效雜質(zhì)。

2.多烯抗生素類

多烯抗生素類是一些主要由天然發(fā)酵產(chǎn)生的抗真菌抗生素，由于國內(nèi)外生產(chǎn)菌種的不同，以及發(fā)酵和提煉工藝的變遷，往往使這一類抗生素的組分發(fā)生很大變化，以致產(chǎn)生“真?zhèn)巍钡馁|(zhì)量問題。

三、對我國新抗生素研發(fā)的幾點建議

（一）老品種、新處方、新劑型

為了應(yīng)對全球結(jié)核病發(fā)病率上升的現(xiàn)狀，世界衛(wèi)生組織最近向各成員國推薦了由利福平、異煙肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇組成的復(fù)方抗結(jié)核四聯(lián)藥的新處方。由于B-內(nèi)酰胺類抗生素系時間依賴型抗生素，美國藥典24版收載了頭孢克洛緩釋膠囊。對于毒性較大的兩性霉素B、氨基糖苷類抗生素、蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素，國外已研制出它們的脂質(zhì)體制劑，可明顯減少其毒副作用。為了減少大環(huán)內(nèi)酯類和四環(huán)類抗生素對胃腸道的刺激作用，國外制劑廠已開發(fā)出紅霉素腸溶微丸膠囊和多西環(huán)素的微丸膠囊，并已在我國上市。

（二）窄譜抗生素的開發(fā)

廣譜抗生素在治療復(fù)雜性混合感染中發(fā)揮了重大作用，但在多數(shù)情況下，感染性疾病都是由單一的致病菌引起的，為了合理使用抗生素，控制細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生和蔓延，目前國外不少著名抗生素生產(chǎn)廠都在積極開發(fā)窄譜抗生素。例如，Pharmacia公司研制的口惡唑烷酮類（oxazolidinones）抗生素利奈唑烷（linezolid），Aventis公司研制的酮大環(huán)內(nèi)酯類（ketolide）抗生素泰立霉素（telithromycin），可對臨床上常見的革蘭氏陽性菌和部分耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）、中度耐萬古霉素的金黃色葡萄球菌（VISA）、耐萬古霉素的腸球菌（VRE）和耐青霉素的鏈球菌（PRSP）有效，但對革蘭氏陰性菌均無抗菌作用。

（三）外排泵抑制劑（efflux pump inhibitor，EPI）的研發(fā)

由美國Microcide公司和日本第一制藥研制成功的全合成的具二肽酰胺結(jié)構(gòu)的細(xì)菌外排泵抑制劑（MC-207，110），能顯著抑制臨床常見的具有多重耐藥外排泵機(jī)制的銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、腸球菌和某些革蘭氏陰性耐藥菌對藥物的外排泵作用。該化合物本身無抑菌作用，但與氟喹諾酮、大環(huán)內(nèi)酯、B-內(nèi)酰胺類抗生素合用可顯著提高這些抗生素對由外排泵機(jī)制產(chǎn)生的耐藥菌的作用。另一個通過發(fā)酵得到的真菌外排泵抑制劑milbemycinA-9，當(dāng)與抗真菌的氟康唑、依康唑及特比奈芬等合用可增加對因外排泵機(jī)制耐藥的白色念珠菌的作用。

四、結(jié)束語

通過對上訴抗生素的分析，相信在不久的將來，隨著分析工作的全面開展，必將促使抗生素的研究工作不斷深入，從而使抗生素的內(nèi)在質(zhì)量得到進(jìn)一步的提高。

參考文獻(xiàn)：

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