邱承高 譚煥源

【摘要】 慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）主要指的是因各種原因?qū)е禄颊叩哪I臟結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生異常現(xiàn)象3個月以上的疾病，其中以腎小球疾病為主，炎癥免疫機制在腎小球發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用。目前，腎小球疾病多加用免疫抑制劑治療，以糖皮質(zhì)激素聯(lián)合烷化劑較為經(jīng)典，但其潛在的性腺毒性、骨髓抑制及致癌等不良反應(yīng)限制了臨床應(yīng)用。近年，國內(nèi)外應(yīng)用新型免疫抑制劑他克莫司在治療慢性腎臟病取得了較好療效，本文就他克莫司治療慢性腎臟病的療效及安全性方面的新進展作一綜述。

【關(guān)鍵詞】 他克莫司 慢性腎臟病 免疫抑制劑

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.03.078 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2020）03-0-03

[Abstract] Chronic kidney disease （CKD） refers to renal structural and functional abnormalities caused by various causes more than 3 months， including glomerular diseases， and the inflammatory immune mechanism plays an important role in the pathogenesis of glomeruli. At present， glomerular diseases are often treated with immunosuppressive agents. Glucocorticoids combined with alkylating agents are more classical， but their potential glandular toxicity， myelosuppression and carcinogenesis adversely limit clinical application. In recent years， the application of the new immunosuppressant tacrolimus at home and abroad has achieved good results in the treatment of chronic kidney disease. This article reviews the recent progress in the efficacy and safety of tacrolimus in the treatment of chronic kidney disease.

[Key words] Tacrolimus Chronic kidney disease Immunosuppressive

First-authors address： Wuzhou Workers Hospital， Wuzhou 543001，China

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）主要指的是因各種原因?qū)е禄颊叩哪I臟結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生異常現(xiàn)象3個月以上的疾病，最近幾年以來，慢性腎臟病患者的發(fā)病率及致死率均有明顯的升高趨勢，是一種世界范圍內(nèi)的常見臨床病癥，嚴重威脅著人們的身體健康。慢性腎臟病的一個重要病因是由免疫介導的腎小球疾病引起的，其發(fā)病機理主要包括免疫細胞過度活化、細胞因子出現(xiàn)失衡現(xiàn)象以及凋亡細胞和免疫復合物產(chǎn)生清除障礙等?，F(xiàn)階段，針對腎小球疾病的治療一般會采用免疫抑制劑，其中環(huán)磷酰胺以及環(huán)孢素A的治療效果較為顯著，但是其引起的不良反應(yīng)也相對較多，患者在服藥后可出現(xiàn)不同程度的毛發(fā)增多、性腺抑制及骨髓抑制等并發(fā)癥，特別是在青春期、未婚未育及老年人群體中應(yīng)進行適當限制。而找到一種具有更高安全性的免疫抑制類藥物對于臨床上治療慢性腎臟病來說極為迫切，他克莫司作為一種新型的免疫抑制劑，其主要是通過細胞內(nèi)FK與蛋白的相互結(jié)合后，對鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶活性產(chǎn)生的抑制作用，從而干擾到T細胞的激活，防止細胞因子發(fā)生轉(zhuǎn)錄而發(fā)揮作用[1]。他克莫司還能夠在一定程度上抑制早期T淋巴細胞的激活，進而對細胞免疫及體液免疫發(fā)揮雙重抑制作用，具有良好的免疫抑制效果?，F(xiàn)階段他克莫司不僅廣泛應(yīng)用于器官移植術(shù)后的治療中，而且在免疫性疾病的臨床治療中也發(fā)揮了顯著的效果[2]。現(xiàn)對國內(nèi)外他克莫司治療慢性腎造病的臨床治療效果及安全性的研究進展進行分析。

1 他克莫司在腎小球疾病中的應(yīng)用

腎小球疾病可以分為原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性腎小球疾病大多是特發(fā)的，少部分由細菌感染或藥物所誘發(fā)。繼發(fā)性腎小球疾病常見的病因包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病、高血壓、淀粉樣變、乙型肝炎等。對于大多數(shù)的腎小球疾病，炎癥免疫機制在其發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用[2-3]。因此激素及免疫抑制劑的治療成為大部分慢性腎小球疾病的主要治療手段，他克莫司近些年在下面類型腎小球疾治療中應(yīng)用。

1.1 微小病變型腎病

KDIGO指南推薦他克莫司可用于微小病變型腎?。╩inimal change disease，MCD）初始治療中。對于成人頻繁復發(fā)或激素依賴型的MCD患者，如使用CTX后復發(fā)或希望保留生育能力，建議使用TAC 1～2年[他克莫司0.05～0.10 mg/（kg·d），分兩次口服][4]。李潔等[5]選取21例病理為微小病變的腎病綜合征患者，口服他克莫司膠囊，前24周他克莫司谷濃度維持在5～8 ng/ml，后24周維持在3～6 ng/ml。療程均為48周，結(jié)果完全緩解率為95.24%，平均緩解時間為（2.35±0.67）周，部分緩解率為4.76%。于銳等[6]觀察經(jīng)糖皮質(zhì)激素規(guī)律治療表現(xiàn)為激素依賴或激素抵抗的26例病理為微小病變的腎病綜合征病例，隨機分為短療程組12例和長療程組14例，短療程組給予他克莫司聯(lián)合口服潑尼松治療6個月，長療程組治療18個月，前6個月治療同短療程組，此后單用小劑量他克莫司維持。結(jié)果表明：短療程組治療6個月后9例完全緩解，2例部分緩解，1例無效;治療期間他克莫司的平均血藥濃度保持在4～8 μg/L;治療過程中及觀察結(jié)束時，6例復發(fā)。長療程組治療18個月后，9例獲得完全緩解，2例獲得部分緩解，1例無效，2例因嚴重不良反應(yīng)退出研究，長療程組他克莫司的濃度在6個月內(nèi)波動于5～8 μg/L，療程結(jié)束時，2例復發(fā)，研究提示他克莫司是有效的誘導緩解藥物，小劑量他克莫司維持治療可以有效降低復發(fā)率，治療安全性好。Nephrology雜志曾發(fā)表過一項研究表明，針對CsA抵抗或CsA依賴的MCD患者，通過將TAC與激素類藥物進行聯(lián)合使用，能夠有效降低其尿蛋白水平，這就說明針對CsA治療失敗的患者，采用TAC進行治療也具有一定的可行性[7]。

1.2 原發(fā)性膜性腎病

Chen等[8]在一項隨機對照研究中，在原發(fā)性膜性腎?。╥diopathic membrane ephropathy，IMN）患者的治療過程中，觀察組患者給予劑量為0.1 mg/（kg·d）的TAC，聯(lián)合使用劑量為1 mg/（kg·d）潑尼松進行治療，而對照組則給予CTX治療，發(fā)現(xiàn)在治療6個月之后，TAC組的總緩解率（85%）顯著高于CTX組65%，同時TAC組蛋白尿和血清肌酐恢復速率也明顯比CTX組快。Caro等[9]通過臨床研究顯示，將TAC聯(lián)合糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于IMN患者的臨床治療中，18個月后患者的總緩解率高達80%。Yuan等[10]將IMN患者21例分為長期組和短期組，短期組給予TAC治療6個月，后有9例患者復發(fā)，長期組則持續(xù)治療24個月，其中6～12個月服用劑量為每日2 mg，12～24個月服用劑量為每日1 mg，后無一例患者復發(fā)，結(jié)果顯示長期給予患者劑量較低的TAC治療能夠降低復發(fā)率，安全性更高。Cui等[11]回顧性分析了對177例膜性腎病患者分別給予TAC和CTX的治療效果，發(fā)現(xiàn)治療3個月時TAC組患者的緩解率及各項指標的恢復情況均顯著優(yōu)于CTX組，治療6個月和12個月時兩組之間則未發(fā)現(xiàn)顯著差異，因此相比于CTX治療來說，采用TAC進行治療起效更快。近年來還有很多文獻均顯示，在采用TAC聯(lián)合激素治療膜性腎病的臨床療效，相比于其他病理類型的腎小球疾病來說，治療效果更加明顯[12-14]。

1.3 局灶性節(jié)段性腎小球硬化

局灶性節(jié)段性腎小球硬化（focal segmentalomerulosis，F(xiàn)SGS）的發(fā)病機理主要與免疫應(yīng)答和足細胞損傷密切相關(guān)。TAC能夠有效抑制T淋巴細胞的活化，并避免細胞因子的轉(zhuǎn)錄，從而起到免疫抑制的效果。與此同時，TAC還能夠?qū)ψ慵毎a(chǎn)生影響，通過抑制鈣神經(jīng)蛋白的過度活化，來降低足細胞骨架分子蛋白Synaptopodin 的去磷酸化發(fā)展。Ren等[15]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，在15例成人局灶性節(jié)段性腎小球硬化患者的治療中，通過應(yīng)用劑量為0.1 mg/（kg·d）的TAC，聯(lián)合劑量為0.5 mg/（kg·d）的潑尼松進行治療，發(fā)現(xiàn)12個月后，6例患者臨床癥狀完全緩解，5例患者部分緩解，治療效果較為明顯。汪昌雄等[16]在研究中使用他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療特發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化19例。完全緩解7例，部分緩解8例，無效4例，認為他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療特發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化的療效優(yōu)于環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素，且不良反應(yīng)少。

1.4 難治性IgA腎病

蘇曉樂等[17]回顧性分析了21例應(yīng)用他克莫司治療并且隨訪時間>1年的原發(fā)性IgAN患者，所有患者在應(yīng)用他克莫司之前均應(yīng)用了ACEI/ARB和/或激素免疫抑制治療，且尿蛋白仍>1 g/d，6例患者用藥時間≥6個月，81.3%（13/16）在治療中獲得蛋白尿緩解，包括12例完全緩解和1例部分緩解，46.2%（6/13）在他克莫司減量或停藥后出現(xiàn)復發(fā)。卞蓉蓉等[18]研究IgA腎病患者9例，均經(jīng)腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）阻斷劑和激素治療無效后給予他克莫司治療。他克莫司的起始給藥劑量為（1.89±0.33）mg/d。經(jīng)過6個月的持續(xù)治療后，其中有6例患者的臨床癥狀得到完全緩解，2例患者得到部分緩解，1例患者在治療過程中出現(xiàn)了抵抗反應(yīng)，3例患者病情復發(fā)，復發(fā)患者在對用藥劑量進行調(diào)整之后均得到緩解。上述研究結(jié)果均表明針對難治性IgA腎病患者，可以適當延長治療周期，可以在一定程度上降低疾病復發(fā)率，但是由于上述研究臨床跟蹤時間較短、樣本量較小，具有一定的局限性，因此在難治性IgA腎病患者的治療中，還需要對TAC聯(lián)合激素的遠期治療效果及安全性進行進一步研究。

1.5 狼瘡腎炎

目前臨床上在治療難治性LN病癥時提出了TAC多靶點治療方案。2009年，全國26個腎臟病中心聯(lián)合參與研究發(fā)現(xiàn)，通過以多靶點治療作為觀察組，以間斷靜脈注射環(huán)磷酰胺為對照組，對其中130例患者連續(xù)治療6個月發(fā)現(xiàn)，觀察組的完全緩解率高達41.2%，顯著高于對照組的24.2%，兩組相比差異具有顯著性（P<0.05）;對Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅴ+Ⅳ和Ⅴ+Ⅲ型等亞組分析顯示，觀察組通過多靶點治療Ⅳ型狼瘡腎炎（lupus nephritis，LN）的臨床治療效果與對照組無顯著差異，但是對于Ⅴ+Ⅳ型患者的完全緩解率則高達53.3%，顯著高于對照組的10.0%，可見多靶點治療Ⅴ+Ⅳ型LN的臨床治療效果明顯[19]。Tanaka等[20]通過長期隨訪低劑量TAC多靶點治療LN的臨床治療效果發(fā)現(xiàn)，對19例LN患者長期應(yīng)用TAC與潑尼松治療，其中TAC的劑量控制在每日3 mg，潑尼松的劑量控制在每日150 mg，隨訪42個月后，有12例患者的臨床癥狀得到完全緩解，5例患者的臨床癥狀部分緩解，2例患者在治療時發(fā)生反跳現(xiàn)象，通過對用藥劑量進行適當調(diào)整，癥狀也得到了明顯緩解，可見對LN患者給予長期低計量的TAC治療，是一種較為安全有效的臨床治療方案。改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）[4]針對Ⅳ + Ⅴ型LN患者的治療，隨機分為觀察組應(yīng)用他克莫司、嗎替麥考酚酸酯和糖皮質(zhì)激素治療和對照組應(yīng)用靜脈注射環(huán)磷酰胺+糖皮質(zhì)激素治療，發(fā)現(xiàn)在經(jīng)過6個月的治療之后，觀察組的緩解率達到了90%，對照組的緩解率僅為45%，KDIGO最終推薦將他克莫司作為治療LN的一種常用方案。

2 Alport綜合征的使用

姚小丹等[21]研究中前瞻性觀察5例接受他克莫司治療Alport綜合征患者，男4例，女1例，其中X連鎖遺傳患者4例，常染色體隱性遺傳患者1例。起始TAC治療劑量為0.15 mg/（kg·d），8周后減至0.1 mg/（kg·d），目標血藥濃度5～8 ng/dl。4例患者行CYP3A5基因型檢測，一例基因型為CYP3A5-*1/*1的患者TAC谷濃度始終未達到目標范圍。結(jié)果提示治療2～4周5例患者蛋白尿明顯減少，血清白蛋白升高，但隨治療時間延長，蛋白尿未進一步減少，甚至再次增多。2例延長治療時間至36周和40周，血清白蛋白維持在33～35 g/L，尿蛋白波動于0.5～2.5 g/L。2例出現(xiàn)腎毒性和/或糖代謝異常，TAC減量后不良反應(yīng)消失，1例未達到目標血藥濃度者治療無效。認為小樣本臨床觀察顯示短期TAC治療能改善AS患者的蛋白尿及低白蛋白血癥，其長期療效有待進一步觀察。但他克莫司治療Alport綜合征的部分療效獲得機制還不能夠充分闡釋，可以通過對足細胞中骨橋蛋白的改善，有效減少蛋白尿，和雷公藤多苷在各類足細胞病治療中的應(yīng)用具有一定共通之處[22]。

3 糖尿病性腎病的使用

他克莫司在糖尿病性腎病治療中的應(yīng)用目前還在基礎(chǔ)研究階段，有研究認為他克莫司能夠?qū)Υ笫竽I組織中的結(jié)締組織生長因子以及兔抗大鼠纖維連接蛋白顯著下調(diào)，能夠?qū)Σ±頎顟B(tài)下的結(jié)締組織生長因子過度表達有效抑制，從而顯著減少細胞外基質(zhì)合成，減緩腎臟纖維化，有效保護大鼠的腎臟功能[23-24]。

4 主要不良反應(yīng)

他克莫司在臨床的應(yīng)用，會導致出現(xiàn)神經(jīng)毒性輕度癥狀，主要為頭痛、失眠以及震顫等，嚴重癥狀則由癲癇以及白質(zhì)腦病等[25]。另外還會出現(xiàn)腹瀉、脫發(fā)以及皮疹等不良反應(yīng)，在減量或者停藥之后患者的臨床癥狀可自行消失，嚴重可以對患者實施對癥治療[26]。

綜上所述，當前國內(nèi)外大量臨床研究均顯示，針對慢性腎臟疾病的臨床治療，不管是原發(fā)性腎小球疾病還是LN等疾病，采用他克莫司治療的臨床效果均較為顯著，而且具有較高的安全性，還可以在一定程度上降低糖皮質(zhì)激素的用量。目前他克莫司在Alport綜合征及糖尿病性腎病色的臨床治療中仍需進一步研究。

參考文獻

[1]滕東海，盧一平.雷帕霉素和他克莫司對大鼠慢性移植腎腎病模型細胞保護基因表達的影響[J].醫(yī)學信息，2012（2）：114-115.

[2]汪年松，桂定坤，李軍輝.他克莫司在腎臟病中的合理應(yīng)用[J/OL].中華腎病研究電子雜志，2014（4）：200-203.

[3]錢卿，韓睿，胡楠，等.他克莫司治療腎小球疾病的血藥濃度監(jiān)測及療效影響因素分析[J].藥學與臨床研究，2017（5）：435-438.

[4] Kidney Disease：Improving Global Outcomes （KDIGO） Glomerulonephritis Work Group.KDIGO clinical practice guideline for glomerulonephritis[J].Kidney Int Suppl，2012，2（2）：139-174.

[5]李潔，姚麗莉，金烈.單用他克莫司治療微小病變性腎病綜合征的臨床研究[J].海峽藥學，2012，24（9）：153-156.

[6]于銳，田密，劉大軍，等.他克莫司聯(lián)合小劑量激素治療成人激素依賴或激素抵抗微小病變腎病的療效[J].實用藥物與臨床，2012，15（6）：334-337.

[7] Xu D，Gao X，Bian R，et al.Tacrolimus improves proteinuria remission in adults with cyclosporine A-resistant or -dependent minimal change disease[J].Nephrology（Carlton），2017，22（3）：251-256.

[8] Chen M，Li H，Li X Y，et al.Tacrolimus combined withcorticosteroids in treatment of nephrotic idiopathic membranousnephropathy：a multicenter randomized controll-ed trial[J].Am J Med Sci，2010，339（3）：233-238.

[9] Caro J，Gutiérrez-Solís E，Rojas-Rivera J，et al.Predictors of response and relapse in patients with idiopathic membranous nephropathy treated with tacrolimus[J].Nephrol Dial Transplant，2015，30（3）：467-474.

[10] Yuan H，Liu N，Sun G D，et al.Effect of prolonged tacrolimus treatment in idiopathic membranous nephropathy with nephroticsyndrome[J].Pharmaco-logy，2013，91（5/6）：259-266.

[11] Cui W，Lu X，Min X，et al.Therapy of tacrolimus combined with corticosteroids in idiopathic membranous nephropathy[J].Braz J Med Biol Res，2017，50（4）：e5976.

[12] Zhu L B，Liu L L，Yao L，et al.Efficacy and safety of tacrolimus versus cyclophosphamide for primary membranous nephropathy：a meta -analysis[J].Drugs，2017，77（2）：187-199.

[13] Santosh T，Liu H，Liu B.Effect of tacrolimus in idiopathic membranous nephropathy：a meta-analysis[J].Chin Med J（Engl），2014，127（14）：2693-2699.

[14] Segarra A，Vila J，Pou L， et al.Combined therapy of tacrolimusand corticosteroids in cyclosporin-resistant or -dependentidiopathic focal glomerulosclerosis：A preliminary uncontrolledstudy with prospective follow-up[J].Nephrol Dial Transplant，2012，17（4）：655-662.

[15] Ren H，Shen P，Li X，et al.Tacrolimus versuscyclophosphamide insteroid-dependent or steroid-resistant focal segmental glomerulosclerosis：a randomized controlled trial[J].Am J Nephrol，2013，37（1）：84-90.

[16]汪昌雄，鄭啟剛，劉維麗，等.他克莫司對特發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化的療效觀察[J].中國醫(yī)師進修雜志，2013，36（25）：50-51.

[17]蘇曉樂，師素芳，劉立軍，等.他克莫司治療IgA腎病的療效及安全性的觀察研究[J].臨床藥物治療雜志，2015，13（1）：18-24.

[18]卞蓉蓉，伍力學，徐德超，等.他克莫司治療難治性IgA腎病的有效性和安全性[J].第二軍醫(yī)大學學報，2017，38（6）：794-798.

[19]關(guān)天俊.狼瘡性腎炎多靶點治療的療效優(yōu)勢[J].內(nèi)科急危重癥雜志，2015，21（4）：245-247.

[20] Tanaka H，Watanabe S，Aizawa-Yashiro T，et al.Long-termtacrolimus-based immunosuppressive treatment for young patientswith lupus nephritis：a prospective study in daily clinical practice[J].Nephron Clin Pract，2012，121（3/4）：c165-173.

[21]姚小丹，陳欣，黃高淵，等.他克莫司治療Alport綜合征的近期療效[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2011，20（4）：338-341.

[22]陳欣，黃高淵，姚小丹，等.他克莫司（KF506）治療5例Alport綜合征患者近期療效的臨床研究[A]//中華醫(yī)學會腎臟病學分會2011學術(shù)年會[C].2011.

[23]李聃丹，吳欣.他克莫司對糖尿病腎病大鼠腎臟CTGF和FN表達的影響[J].醫(yī)藥前沿，2017，7（30）：21-22.

[24]武國華，馬瑞霞.他克莫司對糖尿病腎病足細胞損傷的保護作用研究進展[J].中國糖尿病雜志，2016（2）：120-122.

[25]張詠贊，張翠欣.他克莫司藥理作用及臨床療效的研究進展[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2016，36（3）：241-244.

[26]孫雨平，史國兵，趙慶春，等.他克莫司不良反應(yīng)的文獻分析及誘發(fā)因素的探討[A]//中國藥理學會全國治療藥物監(jiān)測學術(shù)年會[C].2013.

（收稿日期：2019-09-20） （本文編輯：張亮亮）