陳兢芝　張思娜　李先明　廖桂祥　陳善義

摘要：目的? 探討人乳頭瘤狀病毒（HPV）感染導(dǎo)致舌體鱗狀細(xì)胞癌（OTSCC）的風(fēng)險(xiǎn)。方法? 計(jì)算機(jī)檢索MEDLINE、Embase、Cochrane圖書(shū)館Central、Web of Science、VIP、CNKI、萬(wàn)方、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)庫(kù)，收集建庫(kù)至2019年10月1日國(guó)內(nèi)外報(bào)道的有關(guān)OTSCC與HPV感染的病例對(duì)照研究，運(yùn)用Review Manager 5.3軟件分析OTSCC中HPV感染和HPV16感染情況。結(jié)果? 共納入6篇文獻(xiàn)，其中5項(xiàng)研究涉及HPV感染率，Meta分析顯示，OTSCC組HPV感染率高于對(duì)照組（RR=0.93，95%CI：0.69～1.25），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;4項(xiàng)研究涉及HPV16感染率，Meta分析顯示，OTSCC組HPV16感染率高于對(duì)照組（RR=11.14，95%CI：3.13～39.65），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論? HPV感染存在于正?？谇火つ?，以低危型為主，HPV16感染是患OTSCC的危險(xiǎn)因素。

關(guān)鍵詞：舌體鱗狀細(xì)胞癌;人乳頭瘤狀病毒;口腔黏膜;危險(xiǎn)因素

中圖分類號(hào)：R739.8? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.03.021

文章編號(hào)：1006-1959（2020）03-0069-05

Meta-analysis of Human Papillomavirus Infection in Tongue Squamous Cell Carcinoma

CHEN Jing-zhi，ZHANG Si-na，LI Xian-ming，LIAO Gui-xiang，CHEN Shan-yi

（the Second Clinical Medical College of Jinan University/Department of Oncology Radiotherapy，

Shenzhen People's Hospital，Shenzhen 518020，Guangdong，China）

Abstract：Objective? To investigate the risk of tongue squamous cell carcinoma （OTSCC） caused by human papillomavirus （HPV） infection.Methods? Computer search of MEDLINE， Embase， Cochrane Library Central， Web of Science， VIP， CNKI， Wanfang， Chinese Biomedical Literature Library， and collection of the case-control reports on OTSCC and HPV infection reported at home and abroad on October 1， 2019 The study used Review Manager 5.3 software to analyze HPV infection and HPV16 infection in OTSCC.Results? A total of 6 articles were included， including 5 ones about HPV infection， Meta-analysis showed that the HPV infection rate of OTSCC group was higher than that in control group（RR=0.93，95%CI：0.69～1.25）， with no significant difference （P>0.05）. 4 ones about HPV16， Meta-analysis showed that the HPV16 infection rate of OTSCC group was higher than that in control group（RR=11.14，95%CI：3.13～39.65），the difference was significant（P<0.05）.Conclusion? HPV infection exists in normal oral mucosa and is mainly of low-risk type. HPV16 infection is a risk factor for OTSCC.

Key words：Tongue squamous cell carcinoma;Human papillomavirus;Oral mucosa;Risk factors

據(jù)統(tǒng)計(jì)，2012年唇癌、口腔癌和口咽癌在全球范圍內(nèi)共發(fā)生529500例，占全身惡性腫瘤的3.8%，約占頭頸部惡性腫瘤的20.6%，預(yù)計(jì)到2035年，將增加62%，達(dá)到856000例，其中最常見(jiàn)的是口腔癌202000例，其次是口咽癌100500例?？谇簧圜[狀細(xì)胞癌是僅發(fā)生于舌頭前2/3的鱗狀細(xì)胞癌，約占口腔癌的1/2，是最常見(jiàn)的口腔癌[1]。吸煙、飲酒和嚼檳榔是口咽鱗癌和舌鱗癌主要的危險(xiǎn)因素，但隨著人民生活習(xí)慣的改變（吸煙、飲酒和嚼檳榔的減少），口咽癌和舌癌的發(fā)病率并未減少反而有所升高[2]。多項(xiàng)研究表明，HPV感染與口咽癌有關(guān)，美國(guó)口咽鱗癌HPV感染率從1956年的35%增至2009年的72%[3-6]?，F(xiàn)已證實(shí)HPV陽(yáng)性是口咽鱗癌的良性預(yù)后因子，第八版AJCC指南已將HPV陽(yáng)性和HPV陰性口咽癌分別進(jìn)行獨(dú)立分期，HPV陽(yáng)性口咽癌患者可降級(jí)治療[7-10]。舌體鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)病原因未明，與HPV感染的關(guān)系不清。目前尚缺少大樣本量的研究分析OTSCC與HPV感染的關(guān)系，且各研究存在一定的異質(zhì)性。本研究用Meta分析法對(duì)OTSCCHPV感染的OTSCC致癌風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。

1資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索? 本研究用計(jì)算機(jī)檢索MEDLINE、EMBASE、Cochrane圖書(shū)館CENTRAL、Web of Science等外文數(shù)據(jù)庫(kù)，以及VIP、CNKI、萬(wàn)方、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)等中文數(shù)據(jù)庫(kù)。并使用谷歌學(xué)術(shù)和百度學(xué)術(shù)補(bǔ)充檢索，同時(shí)追查灰色文獻(xiàn)。英文檢索詞為（“cancer”O(jiān)R“carcinoma”O(jiān)R“neoplasm”O(jiān)R“tumor”）AND（“human papillomavirus”O(jiān)R“HPV”）AND（“tongue”O(jiān)R“oral tongue”O(jiān)R“mobile tongue”）;中文檢索詞為（“癌癥”或“癌”或“腫瘤”）和（“人乳頭瘤狀病毒”或“人乳頭瘤狀病毒”）和（“口腔舌”或“舌體”）。收集建庫(kù)至2019年10月1日國(guó)內(nèi)外報(bào)道的有關(guān)OTSCC與HPV感染的病例對(duì)照研究共6篇。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)? 納入標(biāo)準(zhǔn)：①OTSCC患者，有癌組織標(biāo)本;②研究設(shè)計(jì)合理，符合倫理學(xué)要求，實(shí)驗(yàn)方法描述詳細(xì)，主要數(shù)據(jù)可提取，結(jié)果可靠。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)文獻(xiàn);②綜述或Meta分析;③會(huì)議摘要、動(dòng)物研究、社論或信件;④數(shù)據(jù)不完整或全文無(wú)法獲取。

1.3方法? 由兩名研究人員按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)分別進(jìn)行初篩和全文篩選，獨(dú)立做出決定，結(jié)論不一致時(shí)通過(guò)討論解決，討論無(wú)法解決時(shí)由第三方進(jìn)行判斷。若因?yàn)槲墨I(xiàn)信息不足產(chǎn)生分歧，需要文獻(xiàn)劃入等待評(píng)價(jià)范圍，獲得足夠的額外信息后再?zèng)Q定是否納入。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)? 根據(jù)2010年Wells G等共同制定的紐卡斯?fàn)?渥太華量表（NOS）進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)[11]。評(píng)價(jià)項(xiàng)目：①選擇：病例的診斷是否充分、是否基于病理診斷，病例是否具有代表性，對(duì)照組如何選擇、是否有疾病;②可比性：病例和對(duì)照是否有可比性;③暴露：病例和對(duì)照的暴露如何確定、是否采用了相同的確定方法，OTSCC組和對(duì)照組的應(yīng)答率是否一致。量表滿分9分，得分>7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)，5～7分為中等質(zhì)量文獻(xiàn)，<5分為低質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5數(shù)據(jù)提取? 使用“雙人獨(dú)立提取法”，由兩名研究人員按照文獻(xiàn)納入排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，根據(jù)制定的資料提取表對(duì)收集的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，包括第一作者、HPV分型和HPV感染數(shù)量、病例數(shù)。對(duì)于有爭(zhēng)議的數(shù)據(jù)通過(guò)雙方討論或第三方?jīng)Q定是否納入。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法? 用Review Manager 5.3先進(jìn)行納入文獻(xiàn)的HPV感染率及標(biāo)準(zhǔn)誤的計(jì)算，再進(jìn)行的Meta分析。二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（Relative risk，RR）及95%CI為效應(yīng)量。所有分析均采用？字2檢驗(yàn)進(jìn)行齊性檢驗(yàn)，若P≥0.05且I2≤50%時(shí)，納入研究不存在異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型;若P<0.05且I2>50%時(shí)，納入研究存在異質(zhì)性，先分析并盡量消除異質(zhì)性來(lái)源，如果異質(zhì)性仍存在，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。采用漏斗圖對(duì)納入研究進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。采用Z檢驗(yàn)合并效應(yīng)量，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Stata 14.0進(jìn)行Egger檢驗(yàn)，P<0.1為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果? 共納入5篇文獻(xiàn)，文獻(xiàn)檢索及篩選流程見(jiàn)圖1。共納入483例患者，其中OTSCC組患者292例，對(duì)照組191例，文獻(xiàn)基本情況見(jiàn)表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1兩組HPV總感染率比較? 共5項(xiàng)研究檢測(cè)HPV（包括分型和未分型）總感染率，涉及患者418例，OTSCC組257例，對(duì)照組161例。經(jīng)齊性檢驗(yàn)，P=0.002，I2=76%，各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，OTSCC組HPV感染率高于對(duì)照組（RR=0.93，95%CI：0.69～1.25），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)圖2。

2.2.2兩組HPV16感染率比較? 共4項(xiàng)研究檢測(cè)HPV16感染情況，涉及患者323例，OTSCC組192例，對(duì)照組131例。經(jīng)齊性檢驗(yàn)，P=0.56，I2=0%，各研究結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，OTSCC組HPV16感染率高于對(duì)照組（RR=11.14，95%CI：3.13～39.65），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)圖3。

2.4敏感性分析? 所有研究分析、得出結(jié)果后，再將納入meta分析的研究逐一剔除重新分析，檢驗(yàn)每組新數(shù)據(jù)對(duì)原結(jié)果的的感染率、95%CI和Z檢驗(yàn)的P值是否有影響。驗(yàn)證結(jié)果顯示HPV總感染存在差異，HPV16感染比較穩(wěn)定。臨床上不同類型HPV致癌風(fēng)險(xiǎn)不一致，HPV感染（未分型）、高危型HPV感染與OTSCC相關(guān)性不一致可能與此有關(guān)，考慮HPV16與OTSCC的發(fā)病的相關(guān)性顯著。OTSCC患者中HPV16感染的驗(yàn)證結(jié)果為擬合的RR值、95%CI和Z檢驗(yàn)的P值變化不大，表明Meta分析結(jié)果穩(wěn)定性較好，基本可靠。

2.5發(fā)表偏倚? 兩組HPV總感染率漏斗圖不對(duì)稱，提示存在發(fā)表偏倚;兩組HPV16感染率漏斗圖較對(duì)稱，提示沒(méi)有明顯發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖4。

3討論

吸煙、飲酒和嚼檳榔是口腔癌的主要的危險(xiǎn)因素，隨著全球性禁煙行動(dòng)開(kāi)啟、人們生活習(xí)慣的改變，煙酒使用率有所下降。然而，亞洲和美國(guó)口腔癌的患病率逐漸升高[18-20]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)HPV黏膜感染是口腔癌的高危因素之一，在口腔腫瘤組織中的HPV檢出率明顯高于正常黏膜組織[21，22]。但OTSCC與HPV感染關(guān)系仍未完全明確[23，24]。

目前已發(fā)現(xiàn)的HPV有200多種，其中黏膜高危型有16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73、82等。研究指出[5]，口腔癌中大部分為HPV16感染，其感染率約16%，占HPV陽(yáng)性的口腔癌患者的68.2%;其次是HPV18感染，其感染率約1.0%。目前有關(guān)HPV亞型與口腔癌，尤其是舌癌的研究仍較少，有研究指出在舌癌中只能檢測(cè)到HPV16陽(yáng)性，但樣本量存在局限性[24，25]。本研究納入的文獻(xiàn)中，Marcos GD等[15]報(bào)道了舌體鱗癌患者HPV18感染陽(yáng)性的情況。

本研究結(jié)果顯示，OTSCC組與對(duì)照組的HPV總感染率（未分型）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），說(shuō)明HPV感染者患OTSCC的風(fēng)險(xiǎn)是未感染者的0.93倍，但HPV感染不是OTSCC的危險(xiǎn)因素，正常組織中也存在HPV感染，以低危型為主。亞組分析顯示，OTSCC組HPV16感染率高于對(duì)照組（RR=11.14，95%CI：3.13～39.65），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;提示HPV16感染者患OTSCC的風(fēng)險(xiǎn)是未感染者的11.14倍，即HPV16感染是OTSCC的危險(xiǎn)因素。

HPV感染與不同地區(qū)、經(jīng)濟(jì)、文化密切相關(guān)，經(jīng)濟(jì)落后地區(qū)的HPV感染率明顯高于經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)[5]。如北美地區(qū)的口腔癌HPV感染率基本相同，但亞洲地區(qū)口腔癌HPV感染率明顯高于北美。此外，性行為也是HPV感染的重要因素之一[26]。多項(xiàng)研究顯示[20，22，24，27]，60歲以下人群更容易發(fā)生HPV感染，且在口腔癌患者中，年輕患者的HPV陽(yáng)性率更高，這可能與年輕人性行為方式和性伴侶較多有關(guān)。另有研究指出，口腔-生殖器接觸是口腔癌的危險(xiǎn)因素之一[28，29]，這在一定程度上也說(shuō)明性行為及其方式與HPV感染密切相關(guān)。HPV感染相關(guān)的口腔癌主要發(fā)生在舌體和牙齦，這可能是由于舌體上有特殊的黏膜-味蕾，而牙齦具有包饒下頜骨的特殊黏膜和包饒牙齒的齦溝上皮，其中舌體的味蕾和牙齦的齦溝上皮可能充當(dāng)了隱窩的作用[24]。高危型HPV可以通過(guò)編碼病毒癌基因使癌基因蛋白E6/E7過(guò)表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)P16、P53的表達(dá)或活化，最終促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。其中E6可以促進(jìn)腫瘤抑制因子P53的降解，進(jìn)而調(diào)節(jié)生長(zhǎng)阻滯和細(xì)胞凋亡。而E7可以滅活視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白并導(dǎo)致細(xì)胞周期依賴性激酶抑制因子P16的過(guò)表達(dá)，從而使細(xì)胞周期停滯在G1期[30]。需要說(shuō)明的是，目前研究發(fā)現(xiàn)E6/E7在口腔癌中表達(dá)卻相對(duì)較少[31]，提示口腔黏膜的惡性轉(zhuǎn)化可能存在著其他分子機(jī)制，關(guān)于HPV感染、E6/E7、P16、P53與舌體鱗癌發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

本研究結(jié)果提示，HPV16感染是OTSCC發(fā)病的危險(xiǎn)因素，這對(duì)OTSCC的防治有重要的意義。HPV感染是宮頸癌的高危因素，目前已經(jīng)形成完善的HPV篩查機(jī)制。二價(jià)、四價(jià)和九價(jià)HPV疫苗預(yù)防HPV引起的宮頸癌等癌前病變或不典型增生效效果顯著，宮頸癌已成為可預(yù)防的腫瘤之一[7，32]。關(guān)于HPV陽(yáng)性的頭頸部腫瘤的疫苗已在研發(fā)當(dāng)中，這可為今后HPV感染的OTSCC等頭頸部惡性腫瘤提供一種有效的預(yù)防方式，有助于減少HPV感染的OTSCC等頭頸部腫瘤的發(fā)病率。本研究還存在以下不足：①納入文獻(xiàn)中病例對(duì)照研究及病例數(shù)少，無(wú)隨機(jī)對(duì)照研究;②患者年齡、性別、生活習(xí)慣（吸煙、喝酒、嚼檳榔和性生活）、腫瘤分期和分級(jí)等信息不詳。③OTSCC組與對(duì)照組的HPV總感染率的比較有異質(zhì)性，偏倚的主要原因可能為納入研究較少和或提取到的樣本量較小。

總之，HPV感染存在于正常口腔黏膜，以低危型為主，而HPV16感染是患OTSCC的危險(xiǎn)因素。

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收稿日期：2019-11-15;修回日期：2019-11-25

編輯/成森