趙霓姍

摘要：胰腺癌是消化系統(tǒng)中惡性程度極高的腫瘤，其發(fā)病機制目前尚不清楚，一般認為是多種因素共同作用的結果。胰腺癌早期無特異性表現(xiàn)，臨床診斷較為困難，多數(shù)患者確診時已處于晚期，治療效果不佳，預后往往較差。因此早期診斷和治療是改善患者預后的最根本途徑，重視胰腺癌的危險因素，進行一級預防意義重大。本文主要對胰腺癌的主要危險因素及其在胰腺癌發(fā)病機制中的作用進行綜述，旨在為臨床預防胰腺癌提供參考。

關鍵詞：胰腺癌;危險因素;一級預防

中圖分類號：R735.9? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.03.017

文章編號：1006-1959（2020）03-0056-03

Study on the Main Risk Factors and Mechanism of Pancreatic Cancer

ZHAO Ni-shan

（Department of Pathology，the Fourth Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming 650031，Yunnan，China）

Abstract：Pancreatic cancer is a highly malignant tumor in the digestive system. The pathogenesis of pancreatic cancer is currently unknown. Pancreatic cancer has no specific manifestations at an early stage， and clinical diagnosis is difficult. Most patients are in advanced stage when diagnosed， the treatment effect is poor， and the prognosis is often poor. Therefore， early diagnosis and treatment is the most fundamental way to improve the prognosis of patients. It is of great significance to pay attention to the risk factors of pancreatic cancer and carry out primary prevention. This article reviews the main risk factors of pancreatic cancer and its role in the pathogenesis of pancreatic cancer， and aims to provide a reference for clinical prevention of pancreatic cancer.

Key words：Pancreatic cancer;Risk factors;Primary prevention

胰腺癌（pancreatic cancer，PC）是一種高度侵襲性的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，在腫瘤相關死因中居第4位，患者5年生存率<8%[1]。胰腺癌位列我國男性惡性腫瘤發(fā)病率第8位，人群惡性腫瘤死亡率第5位[2]。由于缺乏特異性癥狀，胰腺癌早期診斷手段有限，大部分患者確診時已處于晚期，往往已錯過最佳治療時機，預后較差。胰腺癌的病因和發(fā)病機制尚未明確，目前研究認為，長期吸煙、高齡、高脂飲食、體質量指數(shù)超標、慢性胰腺炎或伴發(fā)糖尿病等是胰腺癌可能的非遺傳性危險因素，同時家族遺傳是胰腺癌的高危因素，大約10%胰腺癌具有家族遺傳性[3]。本文主要對吸煙、炎癥、糖尿病、幽門螺桿菌感染、肥胖等胰腺癌的主要危險因素及其在胰腺癌發(fā)病機制中的作用進行綜述，旨在幫助臨床識別胰腺癌的危險因素，有針對性的進行一級預防，從而降低人群發(fā)病率。

1吸煙

吸煙是胰腺癌的獨立危險因素之一。Bosetti C等[4]研究發(fā)現(xiàn)，與非吸煙者相比，吸煙者發(fā)生胰腺癌的風險高達2倍，并且隨著吸煙量（≥35支/d）和吸煙時間的增加，風險也隨之增加。但該風險可隨著戒煙時間的增加而降低：戒煙20年后，胰腺癌的患病風險與從不吸煙者的基本相同。煙草中的主要致癌物質為尼古丁，可替寧是尼古丁的主要代謝產物，故血液中可替寧的濃度可以作為吸煙或二手煙的客觀監(jiān)測指標。Yuan C等[5]根據(jù)血液中可替寧的濃度將胰腺癌患者分為三組，發(fā)現(xiàn)可替寧水平較高的患者生存率較低，但生存率與戒煙時間無關，吸煙者和從未吸煙者的生存率相似。Herman PC等[6]在小鼠實驗中發(fā)現(xiàn)尼古丁通過激活AKT-ERK-MYC信號通路，抑制GATA6啟動子的活性，減少GATA6蛋白表達，誘導腺泡去分化和致癌基因KRAS的過度活化，說明尼古丁在胰腺癌的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。總之，胰腺癌的發(fā)病風險與累計煙草接觸量（吸煙量、二手煙霧接觸量等）呈正相關，戒煙是降低胰腺癌發(fā)病風險的途徑之一。吸煙或暴露于煙草環(huán)境中時，煙草的主要致癌成分尼古經呼吸道被人體吸收，可激活體內相關信號通路調控細胞生長，活化KRAS基因，進而誘發(fā)胰腺癌。

2炎癥

炎癥是機體防御病原微生物時的重要機制，輕微的炎癥反應可導致組織的損傷，強烈的炎癥反應則可造成組織纖維化、細胞化生及癌變。研究表明，慢性、未充分治愈的、持續(xù)性的炎癥刺激是腫瘤的觸發(fā)因素之一。慢性胰腺炎被認為是胰腺癌的危險因素之一，Kirkegard J等[7]研究發(fā)現(xiàn)，慢性胰腺炎患者確診5年后其胰腺癌的患病風險幾乎增加了8倍，但這種相關性會隨著時間的推移而減弱。Phillips AE等[8]發(fā)現(xiàn)，存在遠期急性胰腺炎病史的患者比無急性胰腺炎病史的患者平均早4.7年診斷為胰腺癌。大部分胰腺癌患者早期均可檢測到KRAS基因的突變，同時慢性胰腺炎患者存在KRAS基因第12位密碼子突變，KRAS基因突變可使胰腺導管上皮細胞發(fā)生持續(xù)性增值，發(fā)生胰腺上皮內瘤變，使腺泡-導管上皮化生，進而發(fā)生癌癥相關的腺泡萎縮，推進其從癌前病變轉化為侵襲性胰腺癌。而慢性炎癥增加了基因的不穩(wěn)定性，炎癥反應可損傷DNA，并導致DNA損傷修復發(fā)生異常，同時慢性炎癥病程較長，對機體細胞長期、持續(xù)的刺激導致了損傷的累積，從而極大的增加了腫瘤的發(fā)生風險?？傊装Y刺激可增加KRAS基因的突變率，而突變后的KRAS基因可能最終導致腫瘤的發(fā)生。

3糖尿病

Pang Y等[9]研究發(fā)現(xiàn)，既往診斷為糖尿病的患者胰腺癌的風險增加了52%，新發(fā)糖尿?。ú〕?3年）患者胰腺癌發(fā)生風險高于的既往糖尿病胰腺癌風險2.3倍，提示新發(fā)糖尿病可能是胰腺癌的一個臨床表現(xiàn)，而既往糖尿病史胰腺癌的危險因素。也有研究顯示[10，11]，胰腺癌的發(fā)生風險會隨著糖尿病的病程延長而降低，但在糖尿病診斷后的20年或更長的時間里，糖尿病患者發(fā)生胰腺癌的風險仍高于正常人。目前關于糖尿病誘發(fā)胰腺癌的發(fā)病機制可能為糖尿病患者胰島素水平升高，胰島素樣生長因子1受體活化，導致細胞的增殖和分化異常，最終發(fā)生腫瘤[12]。另外，糖尿病患者處于長期高血糖狀態(tài)，糖醛還原酶的活性在高血糖的環(huán)境下明顯增強，特異性激活多元醇通路，可導致胰腺癌的發(fā)生[13]。同時，高血糖在低氧環(huán)境下可為腫瘤的生長代謝提供能量，而糖尿病患者體內血糖、胰島素、胰高血糖素分泌紊亂，活化相關受體，可促進胰腺癌的發(fā)生。另一方面，也有研究認為胰腺癌可引起新發(fā)糖尿病，其可能的機制為腎上腺髓質素（ADM）由體內不同類型的細胞合成，并通過結合降鈣素受體樣受體（CRLR）和受體活性修飾蛋白（RAMP）家族的成員起作用，ADM由缺氧誘導生成，并在胰腺癌中過表達，其顯著增加了腫瘤侵襲性。ADM也分布于胰島β細胞表面，可抑制胰島素分泌[14]，從而誘發(fā)糖尿病。雖然關于胰腺癌和糖尿病的因果關系目前尚無統(tǒng)一定論，仍需要更多的臨床研究來證實，但糖尿病和胰腺癌均可造成患者的胰島素和血糖水平異常，如胰島素分泌障礙或胰島素抵抗等。因此，對糖尿病患者進行胰腺癌篩查是非常有必要性。

4幽門螺桿菌

幽門螺桿菌（H.pylori，Hp）感染被認為是多種消化系統(tǒng)疾病的危險因素。Ai F等[15]認為Hp感染是胰腺癌的危險因素之一，CagA-Hp陽性的患者具有較高的危險性。Schulte A[16]等研究發(fā)現(xiàn)Hp血清陽性與胰腺癌沒有顯著的相關性，但CagA陽性且Hp血清陽性與胰腺癌風險降低相關，而CagA陰性且Hp血清陽性與胰腺癌風險增加相關。該研究認為，Hp感染對胰腺癌的影響可能與菌株種類有關，通過對Hp菌株的干預或許可降低胰腺癌的發(fā)生風險。Wang Y等[17]研究發(fā)現(xiàn)，西方國家人群Hp陽性和胰腺癌之間無明顯相關性，而在東方國家，Hp陽性明顯增加了胰腺癌發(fā)病風險，且CagA陽性可減少患胰腺癌的發(fā)生風險。Maisonneuve P等[18]研究認為，全球Hp感染流行率存在較大差異，同時西方國家4%～25%的胰腺癌可能與Hp感染有關。上述研究均提示Hp感染與胰腺癌可能存在一定的相關性，但CagA陽性和胰腺癌的相關性仍存在爭議，且Hp感染導致胰腺癌發(fā)生的發(fā)病機制也尚未明確?？紤]到東西方國家Hp感染以及定植菌株的差異性，關于Hp感染與胰腺癌的發(fā)生風險還需要結合流行病學的研究來證實。

5肥胖

多項研究顯示，肥胖與胰腺癌的發(fā)病風險增加相關。但Jiang QL等[19]的研究顯示，胰腺癌患者體質量指數(shù)（BMI）與總生存率無明顯相關性。同時，Genkinger JM等[20]研究發(fā)現(xiàn)向心性肥胖與胰腺癌死亡率增加有關，與BMI無關，而成年胰腺癌患者早期的BMI與其晚年死亡率的增加有關。目前研究認為，2型糖尿病易感基因FTO 基因（fat mass and obesity associated）通過影響B(tài)MI調節(jié)糖尿病的易感性。Frayling TM等[21]研究發(fā)現(xiàn)該基因與肥胖的發(fā)生相關;Lin Y等[22]的研究發(fā)現(xiàn)：①FTO基因型為rs9939609TA的個體患胰腺癌的風險是基因型為TT個體的1.5倍;②混合基因型rs9939609 TA/AA且伴有糖尿病家族病史的個體胰腺癌患病風險明顯增加。因此該研究推測，肥胖患者胰腺癌發(fā)病風險增高以及發(fā)病風險存在差異與FTO基因型有關，目前關于不同基因型的FTO基因對胰腺癌的作用機制尚不明確。另外，脂肪組織分泌的脂肪細胞因子，包括脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素等在代謝過程中有重要作用，而肥胖個體的瘦素水平是正常人的10倍，其瘦素水平的升高激活了Notch通路，這是許多腫瘤的信號通路，包括胰腺導管腺癌[23]。

6飲食結構和酒精攝入

高脂肪飲食是導致脂代謝功能紊亂的主要原因，其可增加肥胖的發(fā)生風險。研究顯示，高脂肪飲食和肥胖可能有協(xié)同增加胰腺癌患病風險的作用。Wang D等[24]通過建立與胰腺腺泡細胞中內源性KRASG12D表達水平相同的基因工程小鼠模型，發(fā)現(xiàn)與富含碳水化合物的飲食相比，致肥胖的高脂肪飲食可對KRASG12D過度活化，進而增強有氧糖酵解，該過程可能和胰腺導管腺癌發(fā)生機制中的關鍵致病性反應有關。長期飲酒造可能會形成胰腺炎，慢性胰腺炎進而會導致胰腺癌的發(fā)生。Naudin S等[25]研究發(fā)現(xiàn)，飲酒和男性胰腺癌發(fā)病風險呈正相關，而與女性胰腺癌的發(fā)病風險則無明顯相關性;同時，該研究還發(fā)現(xiàn)啤酒和烈酒比葡萄酒的致胰腺癌風險更高。說明飲酒增加胰腺癌風險的作用有明顯性別差異（男性>女性），可能和胰腺癌本身在男性群體中的發(fā)病率高于女性有關，也可能和調查對象中男性的累計飲酒量及飲酒頻率高于女性有關。另外，不同類型的酒導致的胰腺癌發(fā)病風險不同，其可能和不同酒類所含酒精濃度及成分差異有關。如葡萄酒中可能還含有一些有益成分。飲食習慣和飲酒習慣是具有地域性的，因此對于其與胰腺癌發(fā)病風險的研究結果，可能會缺乏一致性及可重復性。

7總結

吸煙、炎癥、肥胖、幽門螺桿菌感染、糖尿病、飲食及飲酒等均是胰腺癌危險因素。通過了解上述因素的暴露情況，確定胰腺癌高危人群，進而控制與胰腺癌發(fā)生相關的危險因素，可有效降低胰腺癌的發(fā)病風險。同時，對高危人群進行篩查及早期監(jiān)測，可達到胰腺癌的早診斷、早治療、改善預后的目的。需要說明的是，目前關于胰腺癌的發(fā)病機制尚完全未明確，以上危險因素均可能在胰腺癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用，臨床仍需要加強對上述危險因素的研究，以期為胰腺癌的預防及靶向治療提供參考依據(jù)。

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收稿日期：2019-09-22;修回日期：2019-10-12

編輯/錢洪飛