潘煒祺 劉巧玉 袁貴龍

[摘要]目的 探討早產(chǎn)和足月新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）發(fā)病的影響因素。方法 回顧性分析2006年1月～2018年9月在我院分娩并確診為NEC的93例新生兒的臨床資料，按照胎齡將其分為早產(chǎn)兒NEC組（36例）和足月兒NEC組（57例）。同時(shí)根據(jù)相似的胎齡、體重選擇同期入住我院新生兒科的186例非NEC新生兒，按照胎齡將其分為早產(chǎn)兒對(duì)照組（72例）和足月兒對(duì)照組（114例），分別對(duì)早產(chǎn)兒和足月兒的NEC發(fā)病特點(diǎn)及可能影響NEC發(fā)病的各種因素進(jìn)行分析。結(jié)果 早產(chǎn)兒NEC的發(fā)病日齡與胎齡成負(fù)相關(guān)（r=-0.568，P=0.000）;足月兒NEC的發(fā)病日齡與胎齡無(wú)顯著相關(guān)性（r=-0.047，P=0.729），與母親分娩年齡亦無(wú)顯著相關(guān)性（r=0.146，P=0.277）。早產(chǎn)兒中，NEC組與對(duì)照組患兒的口服益生菌及呼吸窘迫綜合征（RDS）情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;足月兒中，NEC組與對(duì)照組的貧血及高膽紅素血癥情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，在早產(chǎn)兒中，口服益生菌是NEC的保護(hù)因素（β=-2.003，OR=0.135，95%CI：0.053～0.346，P=0.000），RDS是NEC的危險(xiǎn)因素（β=1.456，OR=4.289，95%CI：1.309～14.059，P=0.016）;在足月兒中，貧血是NEC的危險(xiǎn)因素（β=1.142，OR=3.132，95%CI：1.568～6.256，P=0.001），高膽紅素血癥是NEC的保護(hù)因素（β=-2.386，OR=0.092，95%CI：0.017～0.498，P=0.006）。結(jié)論 在早產(chǎn)兒中，口服益生菌是NEC的保護(hù)因素，RDS是NEC的危險(xiǎn)因素;在足月兒中，高膽紅素血癥是NEC的保護(hù)因素，貧血是NEC的危險(xiǎn)因素。

[關(guān)鍵詞]壞死性小腸結(jié)腸炎;早產(chǎn)兒;足月兒;危險(xiǎn)因素

[中圖分類號(hào)] R722.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）7（a）-0008-04

[Abstract] Objective To investigate the influencing factors of necrotizing enterocolitis （NEC） in preterm and full-term neonates. Methods The clinical data of 93 neonates born in our hospital from January 2006 to September 2018 and diagnosed with NEC were retrospectively analyzed. According to gestational age， they were divided into preterm NEC group （36 cases） and full-term NEC group （57 cases）. At the same time， according to the similar gestational age and body weight， 186 non-NEC neonates who were admitted to the neonatology department of our hospital during the same period were divided into the preterm control group （72 cases） and the full-term control group （114 cases） according to gestational age. The characteristics of NEC in preterm and term infants and various factors that might affect the incidence of NEC were analyzed. Results The age of onset of NEC in preterm infants was negatively correlated with gestational age （r=-0.568， P=0.000）. There was no significant correlation between the age of onset NEC and gestational age in the term infants （r=-0.047， P=0.729）， and there was no significant correlation between the age of onset NEC and mother delivery age （r=0.146， P=0.277）. In the preterm infants， there were significant differences in oral probiotics and respiratory distress syndrome （RDS） between the NEC group and the control group （P<0.05）. In the full-term infants， there were significant differences in anemia and hyperbilirubinemia between the NEC group and the control group （P<0.05）. Multivariate Logistic regression analysis showed that oral probiotics was the protective factors for NEC in preterm infants （β=-2.003， OR=0.135， 95%CI： 0.053-0.346， P=0.000）， and RDS was the risk factor for NEC （β=1.456， OR=4.289， 95%CI： 1.309-14.059， P=0.016）. In full-term infants， anemia was the risk factor for NEC （β=1.142， OR=3.132， 95%CI： 1.568-6.256， P=0.001）， and hyperbilirubinemia was the protective factor for NEC （β=-2.386， OR=0.092， 95%CI： 0.017-0.498， P=0.006）. Conclusion Oral probiotics is a protective factor and RDS is a risk factor of NEC in preterm infants. Hyperbilirubinemia is a protective factor and anemia is a risk factor of NEC in the full-term infants.

[Key words] Necrotizing enterocolitis; Preterm infants; Full-term infants; Risk factor

壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）是新生兒科最常見(jiàn)的胃腸道急癥，臨床上以腹脹、嘔吐、腹瀉、便血為主要表現(xiàn)，嚴(yán)重者可并發(fā)休克及多器官功能衰竭，腹部X線檢查以腸壁囊樣積氣為特征[1]。自NEC被首次描述以來(lái)，NEC患兒的總體存活率無(wú)明顯提升[2]。NEC的病因至今尚未完全明確，考慮與早產(chǎn)、腸道黏膜發(fā)育不成熟、血流動(dòng)力學(xué)改變、異常細(xì)菌定植、不合理喂養(yǎng)等多種因素有關(guān)[3]。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，NEC多見(jiàn)于早產(chǎn)兒和低出生體重兒，活產(chǎn)新生兒中NEC的發(fā)病率為0.5‰～5‰[3]，胎齡越小，體重越低，發(fā)病率越高，預(yù)后越差[4]。我院從2006年1月～2018年9月共分娩活產(chǎn)嬰兒74 218例，其中并發(fā)NEC的嬰兒93例，發(fā)病率為1.25‰，與文獻(xiàn)報(bào)告相符[3]。但我院分娩新生兒并發(fā)NEC的病例以足月兒為主，占61.3%，與文獻(xiàn)報(bào)道明顯不符[4]。推測(cè)我院NEC發(fā)病以足月兒為主的現(xiàn)象，可能與醫(yī)務(wù)人員對(duì)足月兒NEC危險(xiǎn)因素的認(rèn)識(shí)不足有關(guān)。因此，積極尋找不同胎齡新生兒NEC發(fā)病的危險(xiǎn)因素及保護(hù)因素，對(duì)于預(yù)防疾病發(fā)生尤為重要。本研究回顧了我院NICU收治的NEC病例，并對(duì)其發(fā)病特點(diǎn)和影響因素進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2006年1月～2018年9月在我院分娩并確診為NEC的93例新生兒的臨床資料，均符合《實(shí)用新生兒學(xué)》NEC診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。其中男55例，女38例;自然分娩39例，剖宮產(chǎn)54例;發(fā)病日齡為出生后1～37 d。胎齡<37周的早產(chǎn)兒NEC有36例（其中Ⅰ期17例，Ⅱ期12例，Ⅲ期7例），發(fā)病日齡為出生后2～37 d，中位8（6，15）d。胎齡≥37周的足月兒NEC有57例（其中Ⅰ期27例，Ⅱ期21例，Ⅲ期9例），發(fā)病日齡為出生后1～15 d，中位5（3，7.5）d。同時(shí)根據(jù)相近的出生日期、胎齡和體重，按照1∶2的形式，選擇同期入住我院新生兒科的186例非NEC新生兒作為對(duì)照組，按照胎齡將其分為早產(chǎn)兒對(duì)照組（72例）和足月兒對(duì)照組（114例）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均由其監(jiān)護(hù)人簽署相關(guān)知情同意書(shū)。

1.2方法

回顧統(tǒng)計(jì)分析各組病例的臨床資料，對(duì)其性別、胎齡、出生體重、發(fā)病日齡、分娩方式等基礎(chǔ)資料進(jìn)行分析，對(duì)可能影響NEC發(fā)病的各種因素與NEC發(fā)病情況進(jìn)行分析。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，所有計(jì)量資料均經(jīng)Kolmogorov-Smirnov正態(tài)性檢驗(yàn)，正態(tài)分布的資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn);非正態(tài)分布的資料以中位數(shù)及上下四分位數(shù)[M（Q1，Q3）]表示，兩組間比較采用秩和檢驗(yàn);相關(guān)分析采用Spearman相關(guān)分析;計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn);對(duì)各可能的影響因素進(jìn)行單因素分析，然后將P<0.05的變量進(jìn)行Logistic回歸分析，效應(yīng)量以O(shè)R值及其95%CI表示，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 NEC的發(fā)病日齡與胎齡、母親年齡的相關(guān)性分析

早產(chǎn)兒NEC的發(fā)病日齡與胎齡成負(fù)相關(guān)（r=-0.568，P=0.000），即胎齡越小，發(fā)病越晚;與母親分娩年齡無(wú)顯著相關(guān)性（r=0.037，P=0.829）。足月兒NEC的發(fā)病日齡與胎齡無(wú)顯著相關(guān)性（r=-0.047，P=0.729），與母親分娩年齡亦無(wú)顯著相關(guān)性（r=0.146，P=0.277）。

2.2早產(chǎn)兒和足月兒NEC的單因素分析

早產(chǎn)兒和足月兒的NEC組與對(duì)照組患兒的性別、胎齡、出生體重、入院日齡、分娩方式、母乳喂養(yǎng)等資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;早產(chǎn)兒中，NEC組與對(duì)照組患兒的口服益生菌及RDS情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;足月兒中，NEC組與對(duì)照組的貧血及高膽紅素血癥情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.3早產(chǎn)兒和足月兒NEC的多因素Logistic回歸分析

將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入Logistic回歸模型，進(jìn)行回歸分析，結(jié)果顯示，在早產(chǎn)兒中，口服益生菌是NEC的保護(hù)因素，RDS是NEC的危險(xiǎn)因素（P<0.05）;在足月兒中，貧血是NEC的危險(xiǎn)因素，高膽紅素血癥是NEC的保護(hù)因素（P<0.05）（表2）。

3討論

根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，早產(chǎn)兒NEC的發(fā)病日齡與胎齡成負(fù)相關(guān)，即胎齡越小，發(fā)病越晚[5]。本研究中的病例資料符合這個(gè)發(fā)病特點(diǎn)，且足月兒的發(fā)病日齡低于早產(chǎn)兒，這種現(xiàn)象提示不同胎齡新生兒NEC的發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素及保護(hù)因素可能并不相同。

益生菌能產(chǎn)生抗菌物質(zhì)，可與病原體競(jìng)爭(zhēng)黏附上皮細(xì)胞和獲取營(yíng)養(yǎng)物，并參與宿主的免疫調(diào)節(jié)，抑制細(xì)菌毒素產(chǎn)生，從而增加腸道黏膜屏障保護(hù)功能，降低腸道致病菌入侵的概率[6]。研究表明，口服益生菌可以降低早產(chǎn)兒NEC的發(fā)病率，且單獨(dú)使用乳桿菌或同雙歧桿菌聯(lián)合使用均有效[3，7]。我科使用的益生菌均為含雙歧桿菌的制劑。本研究結(jié)果提示，早產(chǎn)兒NEC組的益生菌使用率顯著低于早產(chǎn)兒對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。經(jīng)Logistic回歸分析顯示，口服益生菌是早產(chǎn)兒NEC的保護(hù)因素（P<0.05）。但需要注意的是，對(duì)于早產(chǎn)兒是否應(yīng)常規(guī)使用益生菌來(lái)預(yù)防NEC仍然存在爭(zhēng)議，不同菌株的療效和安全性也可能不同，目前尚無(wú)充分證據(jù)去制定最佳的治療方案[8-9]。

RDS常見(jiàn)于早產(chǎn)兒，是由于肺表面活性物質(zhì)缺乏導(dǎo)致生后早期出現(xiàn)呼吸窘迫癥狀，是引起早產(chǎn)兒機(jī)體缺氧的常見(jiàn)因素[10]。缺氧時(shí)體內(nèi)血液重分布，腸道供血減少，導(dǎo)致腸黏膜損傷，而NEC的發(fā)生可能與此有關(guān)[3]。有研究表明，對(duì)RDS患兒采取更積極的治療措施，如早期無(wú)創(chuàng)正壓通氣治療、重復(fù)應(yīng)用肺表面活性物質(zhì)，可降低NEC的發(fā)生率[11]。因此，對(duì)于RDS患兒，需采取各種措施，盡早改善缺氧狀況。

貧血是新生兒的常見(jiàn)并發(fā)癥。有研究認(rèn)為輸血增加發(fā)生NEC的風(fēng)險(xiǎn)，但也有研究認(rèn)為無(wú)證據(jù)表明輸血與NEC相關(guān)[12]。針對(duì)早產(chǎn)兒貧血，除了輸注紅細(xì)胞治療外，還常應(yīng)用EPO治療[13]，而EPO對(duì)腸上皮細(xì)胞的過(guò)度自噬和凋亡有保護(hù)作用[14]。在本研究中，EPO在早產(chǎn)兒中應(yīng)用較多，但無(wú)論是早產(chǎn)兒還是足月兒，NEC組和對(duì)照組的EPO使用率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。然而，本研究結(jié)果提示，貧血為足月兒NEC的危險(xiǎn)因素（P<0.05），而不是早產(chǎn)兒NEC的危險(xiǎn)因素。原因可能與早產(chǎn)兒應(yīng)用EPO后改善貧血程度及其對(duì)腸道的保護(hù)功能有關(guān)，但這有待進(jìn)一步研究證實(shí)。在臨床工作中，抽血檢查所致的醫(yī)源性失血是住院新生兒發(fā)生貧血的一個(gè)重要原因。因此，合理安排檢查，減少貧血的發(fā)生，對(duì)于預(yù)防NEC有重要意義。

高膽紅素血癥在新生兒中非常普遍，往往以間接膽紅素增高為主。有研究表明，膽紅素具有抗氧化活性，是防御各種氧化物損害的自由基清除劑[15]。而腸道組織缺血再灌注及氧自由基破壞未成熟腸道屏障是NEC的重要發(fā)病因素[16]。因此，推測(cè)高膽紅素血癥可能加速腸道自由基的清除，從而降低NEC的發(fā)生率。有多中心調(diào)查研究認(rèn)為高膽紅素血癥可能為早產(chǎn)兒NEC的保護(hù)因素[17]，但這一觀點(diǎn)目前缺乏更多文獻(xiàn)支持。光療是治療新生兒高膽紅素血癥的常用方法，住院早產(chǎn)兒光療指征往往更寬松[18]，我科早產(chǎn)兒住院期間出現(xiàn)高膽紅素血癥后會(huì)盡早給予光療。但有研究表明，光療可對(duì)早產(chǎn)兒的血內(nèi)皮素及一氧化氮水平產(chǎn)生影響，但對(duì)足月兒無(wú)顯著影響，而血管收縮主要由內(nèi)皮素-1介導(dǎo)，血管舒張主要由一氧化氮介導(dǎo)，這些物質(zhì)參與了腸缺血損傷和NEC的發(fā)生，胎齡越小，光療時(shí)間越長(zhǎng)，可能使血流動(dòng)力學(xué)越不穩(wěn)定[19-20]。因此推測(cè)光療降低膽紅素水平的同時(shí)，還可能影響早產(chǎn)兒血流動(dòng)力學(xué)，增加NEC風(fēng)險(xiǎn)。而早產(chǎn)兒光療更積極，可能是本研究中高膽紅素血癥為足月兒NEC保護(hù)因素，而非早產(chǎn)兒NEC保護(hù)因素的原因。但這仍有待多中心大樣本的研究進(jìn)一步證實(shí)。

NEC作為一種病因復(fù)雜的疾病，目前認(rèn)為任何一個(gè)高危因素均不能單獨(dú)造成NEC。正因如此，每位NEC患兒發(fā)病的原因和臨床特征可能都不盡相同。在本研究中，傳統(tǒng)意義上的高危因素及保護(hù)因素，如窒息、母親感染、臍靜脈置管、母乳喂養(yǎng)等，在NEC組和對(duì)照組中的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。出現(xiàn)這種情況的原因，一方面可能與樣本量偏小有關(guān)，另一方也可能與臨床治療中對(duì)傳統(tǒng)高危因素更重視、更警惕，從而采取各種臨床措施減輕了這些高危因素對(duì)發(fā)病的影響有關(guān)。鑒于本研究的局限性，仍需繼續(xù)提倡母乳喂養(yǎng)，嚴(yán)格掌握窒息兒的開(kāi)奶、加奶的指征。

[參考文獻(xiàn)]

[1]邵肖梅，葉鴻瑁，丘小汕.實(shí)用新生兒學(xué)[M].4版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011，477-483.

[2]Hackam DJ，Sodhi CP，Good M.New insights into necrotizing enterocolitis：From laboratory observation to personalized prevention and treatment[J].J Pediatr Surg，2019，54（3）：398-404.

[3]王千.新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的研究進(jìn)展[J].中國(guó)小兒急救醫(yī)學(xué)，2017，24（8）：610-615.

[4]黃艷，梁小琴，張敏，等.新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎不良預(yù)后危險(xiǎn)因素分析[J].中華新生兒科雜志（中英文），2018， 33（5）：368-371.

[5]Yee WH，Soraisham AS，Shah VS，et al.Incidence and timing of presentation of necrotizing enterocolitis in preterm infants[J].Pediatrics，2012，129（2）：e298-e304.

[6]Markowiak P，Slizewska K.Effects of probiotics，prebiotics，and synbiotics on human health[J].Nutrients，2017，9（9）：1-30.

[7]Sun J，Marwah G，Westgarth M，et al.Effects of probiotics on necrotizing enterocolitis，sepsis，intraventricular hemorrhage，mortality，length of hospital stay，and weight gain in very preterm infants：a Meta-analysis[J].Adv Nutr，2017，8（5）：749-763.

[8]Pell LG，Loutet MG，Roth DE，et al.Arguments against routine administration of probiotics for NEC prevention[J].Curr Opin Pediatr，2019，31（2）：195-201.

[9]Heikamp E.Revisiting the use of probiotics in premature infants for the prevention of NEC[J].J Pediatr，2018，195：3.

[10]Sweet DG，Carnielli V，Greisen G，et al.European Consensus Guidelines on the management of respiratory distress syndrome-2016 update[J].Neonatology，2017，111（2）：107-125.

[11]Smolarova S，Kocvarova L，Matasova K，et al.Impact of updated European Consensus Guidelines on the management of neonatal respiratory distress syndrome on clinical outcome of preterm infants[J].Adv Exp Med Biol，2015，835：61-66.

[12]Garg P，Pinotti R，Lal CV，et al.Transfusion-associated necrotizing enterocolitis in preterm infants： an updated meta-analysis of observational data[J].J Perinat Med，2018，46（6）：677-685.

[13]Qiao L，Tang Q，Zhu W，et al.Effects of early parenteral iron combined erythropoietin in preterm infants：A randomized controlled trial[J].Medicine （Baltimore），2017，96（9）：e5795.

[14]Martin C，Patel M，Melendez-Ferro M，et al.Erythropoietin-induced cytoprotection in intestinal epithelial cells is linked to system Xc^{[J].Exp Cell Res，2017，352（2）：202-206.}

[15]賴芳芳，張丙宏.膽紅素對(duì)新生兒神經(jīng)系統(tǒng)影響的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2018，24（9）：1704-1708.

[16]Ozsurekci Y，Aykac K.Oxidative stress related diseases in newborns[J].Oxid Med Cell Longev，2016，2016：2 768 365.

[17]陸妹.新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎危險(xiǎn)因素或保護(hù)因素的多中心調(diào)查研究[D].廣州：南方醫(yī)科大學(xué)，2013.

[18]中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組，編輯委員會(huì)中華兒科雜志.新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專家共識(shí)[J].中華兒科雜志，2014，52（10）：745-748.

[19]柳國(guó)勝，吳慧，吳本清，等.光療對(duì)早產(chǎn)兒血內(nèi)皮素及一氧化氮水平的影響及臨床意義[J].中國(guó)小兒急救醫(yī)學(xué)，2006，13（5）：423-425.

[20]甘馨.新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎研究進(jìn)展[J].中國(guó)當(dāng)代兒科雜志，2018，20（2）：164-169.

（收稿日期：2019-01-16? 本文編輯：任秀蘭）